2024年9月29-10月2日，第66届美国放射肿瘤学会（ASTRO）在美国华盛顿举行。中国河北医科大学第四医院放疗科沈文斌教授，带来了一项探索度伐利尤单抗联合同步放化疗治疗局限期小细胞肺癌的口头报告1，该研究为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）带来更多治疗机会，中国数据再次闪耀国际舞台，同时引发广泛探讨。此次【肿瘤资讯】特邀沈文斌教授对该研究进行点评，分析其临床价值。
研究背景
小细胞肺癌（SCLC）在所有肺癌中约占15%，侵袭性强、易转移，其恶性程度高且预后差；近三分之一的SCLC患者为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC），同步放化疗（cCRT）仍是其目前的标准治疗，但5年OS率仅为20-35%，尚不能满足临床需要。因此，迫切需要更为有效的治疗方法来进一步改善患者的预后2。近年来，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的免疫治疗取得了良好的效果，以CASPIAN、ASTRUM-005、RATIONALE-312为代表的临床研究进行了一系列的探索，并取得了较好的疗效和生存获益3-5。
免疫疗法在治疗LS-SCLC中的作用需要进一步的临床验证，今年免疫治疗在LS-SCLC领域获得突破性进展。在6月结束的ASCO大会上，III期ADRIATIC研究报道了度伐利尤单抗巩固治疗cCRT后未进展LS-SCLC疗效和安全性结果，度伐利尤单抗组相比安慰剂组显著改善LS-SCLC患者的总生存期（OS：55.9 vs 33.4个月，HR=0.73，P=0.0104）和无进展生存期（PFS：16.6个月 vs 9.2个月，HR=0.76，P=0.0161），ADRIATIC研究作为首个免疫治疗LS-SCLC获得阳性结果的III期全球研究，达到了双重主要终点，带来了兼具统计学显著性和临床意义的OS和PFS改善。ADRIATIC研究结果具有里程碑式的重大意义，其结果也荣登全球顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=158.5）6，7。
在LS-SCLC领域有更多免疫治疗模式在不断探索中，此次NCT06371482研究就进一步基于ADRIATIC研究开拓了新的联合模式，探索了PD-L1抑制剂联合cCRT并作为巩固治疗的疗效和安全性。
研究设计
此研究为一项前瞻性、单中心、单臂II期临床研究，旨在探索度伐利尤单抗联合cCRT治疗LS-SCLC的疗效和安全性（NCT06371482）1。本研究纳入43例初治的I-III期LS-SCLC患者，先接受2个周期的依托泊苷、顺铂或卡铂，以及度伐利尤单抗（每3周一次）诱导治疗，随后接受60.0 Gy的胸部放疗（30次，每天一次）以及化疗和免疫治疗；之后再继续至少持续1年的度伐利尤单抗巩固治疗（每3周一次）。在放化疗完成时，建议对部分或完全缓解患者进行预防性颅照射（PCI）。主要研究终点为OS和治疗相关不良事件（TRAE）；次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和复发模式（RP）。另外，研究还探索了肿瘤组织和/或血液生物标志物（如TMB）与治疗疗效间的相关性。
所有患者中，男性占比74.4%（32/43），≥60岁占比51.2%（22/43），ECOG评分1分占比86.0%（37/43），吸烟者占比67.4%（29/43），IIB期患者占比9.3%（4/43），IIIA期患者占比39.5%（17/43），IIIB期患者占比37.2%（16/43），IIIC期患者占比14.0%（6/43）。
研究结果
研究纳入自2020年4月到2023年4月的43例患者，中位随访时间为34.0个月。度伐利尤单抗联合cCRT的中位OS为32.0个月，1、2、3 年OS率分别为87.7%、67.1%、49.1%；中位PFS为15.8个月，1、2、3年PFS率分别为54.9%、36.6%、30.4%。中位局部无进展生存期（LPFS）尚未达到，1、2、3年LPFS率分别为82.4%、69.6%、65.3%。中位无远处转移生存期（DMFS）25.3个月，1、2、3年DMFS率分别为63.9%、52.0%、44.1%。其中，与未行PCI的患者（n=23）相比，经PCI治疗的患者（n=20）存活率明显更高（c2=10.635，p=0.001）。ORR为93.0%（40/43），其中完全缓解（CR）为8例，部分缓解（PR）为32例，疾病稳定（SD）为2例，疾病进展（PD）为1例。
安全性分析结果显示，有14例（32.6%）患者发生3级或4级不良事件，其中5例患者与免疫相关。
研究结论
研究结果提示，与此前报道的仅采用放化疗治疗的CONVERT试验相比，在放化疗中加入度伐利尤单抗具有良好的近期疗效和耐受性。因此，针对可行根治性放化疗的LS-SCLC患者，尽早使用度伐利尤单抗有利于提高疗效和生存获益。
1. Wenbin Shen, et al. Durvalumab combined with concurrent chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer: a prospective, single-arm, phase II clinical trial. 2024ASCO LBA4. 2024 ASTRO Oral 193.
2. Toh T S, Lok B H. Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer: Current Progress and the Next Frontier[J]. Radiation, 2021, 1(4): 317-333.
3. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;394(10212):1929-1939.
4. Cheng Y, Han L, Wu L, et al. Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;328(12):1223-1232.
5. Cheng Y, Fan Y, Zhao Y, et al. Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (RATIONALE-312): a Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Phase 3 Clinical Trial. J Thorac Oncol. Published online March 7, 2024.
6. David R. Spigel, Ying Cheng, Byoung Chul Cho, et al. ADRIATIC: Durvalumab (D) as consolidation treatment (tx) for patients (pts) with limited-stage small-cell lung cancer (LS-SCLC). 2024 ASCO LBA4.
7. Ying Cheng, et al, Durvalumab after Chemoradiotherapy in Limited-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 13.
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