洪权教授：肾血流量减少和Larazotide治疗与糖尿病肾损伤相关，临床需警惕丨ANZSN热评
文摘
健康
2024-09-09 18:00
北京
在第59届澳大利亚和新西兰肾脏病学会科学年会（ANZSN ASM 2024）上，来自澳大利亚的两项最新研究显示，肾血流量减少可能是导致糖尿病急性肾损伤（AKI）的机制；与非糖尿病对照组相比，LepR db/db小鼠表现出白蛋白尿增加、肾脏肥大和肠道通透性增加，Larazotide治疗并不能改善肠道通透性，反而加重了糖尿病小鼠的肾损伤标志物。为了更好地了解这些研究结果及临床意义，本刊特邀解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部洪权教授对这两项研究进行了介绍并予以精彩点评。
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糖尿病大鼠肾血流量减少通过代谢功能障碍和氧化应激诱导急性肾损伤[1]
REDUCED BLOOD FLOW TO THE KIDNEY IN DIABETIC RATS INDUCES ACUTE KIDNEY INJURY VIA METABOLIC DYSFUNCTION AND OXIDATIVE STRESS探究肾血流量减少如何导致糖尿病急性肾损伤（AKI）。心肺旁路术期间，由于肾血流量减少（灌注不足），高危患者（如糖尿病）会发生AKI。作者建立了一个平均动脉压（MAP）降低的模型，该模型可诱导糖尿病大鼠发生 AKI，但不会诱导健康对照鼠发生 AKISTZ 诱导的糖尿病的远交系Sprague Dawley 糖尿病大鼠，通过可调节的主动脉封堵器诱导肾脏低灌注，使 MAP 降至 55 mmHg，持续 60分钟（假手术作为对照）。24小时后处死动物。为了进行比较，作者使用血肌酐水平升高的标准大鼠肾脏缺血/再灌注（IRI）模型与糖尿病低灌注组匹配。对肾脏进行 RNA 测序分析。糖尿病低灌注诱导的AKI表现为皮质小管扩张，但未见IRI组中出现的肾小管细胞坏死。共鉴定出3383个差异表达基因（DEG）。在糖尿病低灌注组（而非糖尿病假手术组）中上调的 DEGs的基因本体论（GO）富集于代谢变化、细胞对应激的反应、对活性氧（ROS）的反应和炎症反应。相比之下，IRI组表现出显性细胞周期反应和49/50近端肾小管细胞标志基因的下调；这两种反应在糖尿病低灌注中均未出现。免疫染色确定了糖尿病低灌注时扩张的肾小管中ROS和细胞应激反应的关键蛋白（JNK 和 p38 MAPK）的激活（磷酸化）。使用该通路抑制剂（GS-444217）治疗可显著降低血肌酐水平和肾小管损伤。低灌注和糖尿病联合诱导的AKI涉及代谢功能障碍和肾小管细胞应激，但没有IRI模型中明显的严重肾小管损伤。糖尿病是全球范围内日益严重的慢性代谢性疾病，中国目前约有1.2亿人受到糖尿病的影响，已成为世界糖尿病发病率最高的国家。既往的研究显示，糖尿病人群的AKI发生率是是非糖尿病人群的2.8倍，糖尿病患者对AKI的易感性显著增加，也加速了慢性肾脏病的发展。探究糖尿病患者AKI的机制，对于降低AKI的发生率和提高糖尿病患者的生存质量至关重要。该研究建立了平均动脉压降低诱导糖尿病大鼠发生 AKI的模型，模拟了糖尿病患者手术过程中可能出现的肾灌注不足。糖尿病低灌注诱导的AKI表现为皮质小管扩张，但未出现肾小管细胞坏死，这与传统的肾脏缺血再灌注损伤模型有所不同。在糖尿病低灌注条件下，肾脏代谢变化、细胞应激反应和炎症反应相关基因表达谱发生显著变化，ROS和细胞应激反应的关键蛋白（JNK和p38 MAPK）的激活，进一步揭示了低灌注和糖尿病联合诱导的AKI可能涉及代谢功能障碍和肾小管细胞氧化应激，这一发现拓展了我们对低灌注与AKI机制的认识。使用JNK和p38 MAPK通路抑制剂（GS-444217）治疗可显著降低血浆肌酐水平和肾小管损伤，为糖尿病低灌注诱导的AKI提供了潜在的治疗策略。总的来说，这项研究探究了肾血流量减少导致糖尿病AKI的机制，为理解糖尿病并发AKI的病理生理学提供了新的见解，糖尿病并发AKI可能与普通AKI有所不同。未来，对于糖尿病患者AKI的预防和治疗还需要进一步研究，以期为临床患者提供更好的治疗方案。探究糖尿病肾病小鼠模型的肠-肾轴[2]
EXPLORING THE GUT-KIDNEY-AXIS IN A MOUSE MODEL OF DIABETIC KIDNEY DISEASE探究Larazotide是否能改善2型糖尿病小鼠的肾损伤（DKD）。最新的研究发现肠道屏障的完整性与肾脏损伤之间存在潜在的联系，即肠-肾轴。作者在DKD小鼠（LepR db/db小鼠）模型中发现肠上皮屏障受损。Larazotide可靶向改善肠道通透性，但尚未在DKD中进行过研究。8周龄LepR db/db小鼠每天饮用含20 mg/kg 的Larazotide饮用水，持续10周。体内使用FITC-dextran评估肠紧密连接通透性；通过尿白蛋白/肌酐比值来评估肾损伤，PAS染色和肾小球硬化指数评分评估结构损伤。FITC-dextran检测结果显示，与非糖尿病对照组相比，糖尿病LepR db/db小鼠的肠道通透性更高（4.322±1.081 μg/ml vs. 1.597±1.126 μg/ml, P<0.05），Larazotide治疗并未改善这种情况。令人意外的是，Larazotide加重了糖尿病小鼠的白蛋白尿(81.81±28.38 μg/μmol vs. 125.6±34.93 μg/μmol, P<0.05)。这一发现与Larazotide处理的糖尿病小鼠肾脏重量进一步增加（0.014±0.002 vs. 0.013±0.001，P<0.05）相对应。Larazotide治疗未观察到肾小球硬化的变化。与非糖尿病对照组相比，LepR db/db小鼠表现出白蛋白尿增加、肾脏肥大和肠道通透性增加。然而，Larazotide治疗并不能改善肠道通透性。值得注意的是，Larazotide治疗的LepR db/db小鼠的肾损伤标志物加重。这一发现提出了一个耐人寻味的问题，Larazotide在糖尿病情况下是否具有肾毒性，还需要进一步的研究来阐明这一观察结果的潜在机制。近年来，越来越多的研究开始关注肠-肾轴在DKD发生发展中的作用。肠道是人体最大的免疫器官和最大的内分泌器官，肠道屏障的完整性对于维持机体的内环境稳定至关重要。在糖尿病患者中，由于长期的高血糖状态，肠道屏障功能受损，导致肠道通透性增加，从而使得肠道内的有害物质更容易进入血液循环，引起肾脏炎症反应，进一步加重肾脏损伤。
该研究探究了Larazotide是否能改善2型糖尿病小鼠模型诱导的DKD。Larazotide是一种由8种氨基酸组成的合成肽，作为肠道紧密连接的调节剂，可通过抑制Zonulin连蛋白的激活来抑制细胞旁通透性，减少乳糜泻患者的肠道通透性。研究结果表明，与非糖尿病对照组相比，糖尿病小鼠白蛋白尿增加、肾脏肥大和肠道通透性增加。然而，Larazotide治疗并不能改善肠道通透性，反而加重了糖尿病小鼠的肾损伤标志物。
虽然Larazotide在改善肠道通透性方面表现出了潜力，但在糖尿病情况下却可能加重肾损伤。这一研究结果也提醒我们在今后的研究中，需要更加关注药物在特定疾病状态下的作用和副作用。仍需要进一步研究Larazotide在糖尿病状态下加重肾损伤的潜在机制，为DKD提供更加安全有效的治疗方案。
医学博士，解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部副研究员、副教授、博士生导师。现任中国老年学学会干细胞治疗专业委员会常务委员，中国老年学和老年医学学会智库专家成员。北京市科技新星、总后勤部优秀青年科技人才扶持对象、美国西奈山医院访问学者、中华医学会肾脏病学分会2023年杰出青年研究者。主持国家自然科学基金青年/面上课题5项，科技部重点研发项目1项，在Kidney Int、J Am Soc Nephrol等肾脏病领域国际期刊发表SCI论文100余篇，主译《糖尿病肾病》和《肾活检病理手册》。获国家科技进步二等奖1项、中国中西医结合科学技术一等奖2项、河北省科技进步三等奖1项，3次荣获军队优秀专业技术人才三类岗位津贴。参考文献：
1.Nikolic-Paterson D, et al. REDUCED BLOOD FLOW TO THE KIDNEY IN DIABETIC RATS INDUCES ACUTE KIDNEY INJURY VIA METABOLIC DYSFUNCTION AND OXIDATIVE STRESS. Presented at ANZSN ASM 2024.
2.Khayyira AS, et al. EXPLORING THE GUT-KIDNEY-AXIS IN A MOUSE MODEL OF DIABETIC KIDNEY DISEASE. Presented at ANZSN ASM 2024.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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