李英教授：新试验终点——eGFR斜率变化有可能作为临床肾脏终点的替代指标丨ANZSN热评
文摘
健康
2024-08-31 17:13
北京
估算肾小球斜率（eGFR）斜率是近年来评估慢性肾脏病（CKD）和其他肾脏疾病的新标准。目前，越来越多的临床研究开始使用eGFR斜率来评估药物对肾脏功能的疗效。2024年8月31日~9月4日，在第59届澳大利亚和新西兰肾脏病学会科学年会（ANZSN ASM 2024）上，来自澳大利亚的Alexandra Gallagher博士评估了总eGFR斜率和慢性eGFR斜率与临床终点的关联性，并认为将eGFR斜率变化作为临床肾脏终点的替代指标是可行的，对于使用引起急性eGFR下降的药物，应考虑在药物停用后进行评估。本文中，河北医科大学第三医院肾内科、河北省肾脏病研究中心李英教授对该研究进行介绍并予以精彩点评。![]()
新试验终点：当急性eGFR变化不受肾小球血流动力学调节时，eGFR下降的斜率是否可以作为临床肾脏事件的有效替代指标？
肾小球滤过率（GFR）下降是临床试验中提出的肾脏替代终点。通过使用eGFR斜率成功地对估计的（e）GFR下降进行了建模，并确立了总eGFR斜率和慢性eGFR斜率与临床终点之间的相关性。先前研究中的有效干预措施导致了由肾小球血流动力学介导的初始eGFR下降。研究者测试了总eGFR斜率和慢性eGFR斜率与临床终点的关联性，特别是对于一种由非肾小球作用介导的急性eGFR下降的药物——非诺贝特。
在FIELD试验中，成年人被随机分配为非诺贝特组或安慰剂组。使用重复测量的双斜率线性混合模型计算整个干预期内的总eGFR斜率。还进行了为期3年的敏感性分析。慢性eGFR斜率从第4个月开始计算。临床肾脏终点是血清肌酐加倍、eGFR<15 ml/min/1.73m2、肾脏死亡、肾脏替代治疗。基于基线到8周洗脱期eGFR的临床肾脏终点发生频率是一项探索性亚组分析。9795名参与者被随访了5年。在洗脱期亚研究的参与者中，有94.3%的受试者确证了洗脱后的eGFR。非诺贝特与平均急性eGFR下降9.05 ml/min/1.73m2/年相关。非诺贝特使慢性eGFR下降速率减缓了0.61 ml/min/1.73m2/年（95% CI 0.50~0.71，P<0.0001），但恶化了总eGFR斜率（平均差-1.54，95% CI：-1.65~-1.44，P<0.0001）。非诺贝特的使用增加了临床肾脏终点的发生率（HR 1.48，95% CI：1.16~1.89，P=0.002）。在洗脱分析中，临床肾脏结局无差异。结果总体上支持将eGFR斜率变化作为临床肾脏终点的替代指标。对于具有大幅急性eGFR下降的药物，应考虑在药物停用后进行评估。Alexandra Gallagher博士于2012年在纽卡斯尔大学获得医学学士学位。她在完成了大都市、区域和农村中心网络的普通内科医生培训后，在皇家阿尔弗雷德王子医院、协和医院、圣乔治医院和伍伦贡医院完成了肾脏病学专科培训。她拥有纽卡斯尔大学的临床医学硕士学位，主修领导力与管理。她目前是临床试验中心和圣乔治医院的博士候选人，后者也是她进行临床工作的地方。她的研究兴趣包括血压测量、绿色肾脏学以及针对高风险患者（包括晚期慢性肾病患者）的心脏保护策略。
从肾脏病学专业的角度来看，这篇文章探讨的内容具有重要的临床意义，特别是针对eGFR斜率作为CKD临床试验的替代终点的潜在应用。1. 背景与研究意义：eGFR斜率作为替代终点的合理性。在CKD进展中，eGFR的下降被广泛认为是肾功能恶化的关键指标。然而，传统的临床终点如肾脏替代治疗（RRT）、肾衰竭等往往需要较长的随访时间和较大样本量来检测。这使得研究设计复杂且成本高昂。通过利用eGFR斜率作为替代终点，可以加速试验进程，减少样本量需求，同时提高研究的可操作性。急性eGFR变化的挑战：文章强调，某些药物（如非诺贝特）会导致急性eGFR下降，这种现象可能与肾小球血流动力学无关。这给eGFR斜率作为替代终点的应用带来了挑战，因为这种急性变化可能掩盖药物的长期肾脏保护作用或不利影响。2. 研究设计与方法学的专业评估：混合模型的应用。研究使用了线性混合模型来估算总eGFR斜率，这是一种适合处理多次重复测量数据的统计方法。特别是在慢性疾病研究中，如CKD，eGFR斜率的计算必须考虑个体间的差异和随时间的变化。这种方法学设计提高了结果的可信度。慢性和急性斜率的区分：通过将eGFR斜率分为急性和慢性阶段，研究试图揭示药物在不同时间段的影响。这种区分有助于更好地理解药物的长期效应和潜在机制，特别是在药物最初导致急性eGFR下降但可能在随后的慢性阶段减缓肾功能恶化的情况下。3. 结果与临床解读：非诺贝特的双重作用。研究发现非诺贝特在急性期显著降低了eGFR，但在慢性期减缓了eGFR的下降速度。这种现象可能表明，虽然非诺贝特在急性期可能有不利影响，但其长期使用可能具有某种程度的肾脏保护作用。然而，研究还表明，非诺贝特总体上增加了临床肾脏事件的风险（如肾功能的显著下降、脏替代治疗的需求等），这提示在使用此类药物时需要谨慎评估其风险和益处。替代终点的有效性：尽管急性eGFR变化带来了挑战，研究仍然支持eGFR斜率作为肾脏病临床试验替代终点的有效性，特别是在长期评估中。这为未来的CKD临床试验设计提供了理论基础和实证支持。4. 未来研究与临床实践的建议：考虑急性效应的试验设计。对于可能引起急性eGFR变化的药物，建议在试验设计中包括洗脱期分析，以评估药物的真正长期效应。这将有助于避免误导性的结论，并更准确地判断药物的肾脏保护作用或风险。多中心、大样本量研究：尽管本文的研究结果支持了eGFR斜率的应用，但其广泛适用性仍需通过更多的多中心、大样本量研究来验证，特别是在不同种族、年龄段和疾病阶段的患者中。总之，这篇文章在肾脏病学领域提供了对eGFR斜率作为临床试验替代终点的深入分析，尤其是在处理急性eGFR变化的药物时。研究结果对于未来CKD临床试验的设计和解读具有重要指导意义，但仍需进一步的研究来确定其在不同患者群体和药物中的广泛适用性。- 河北省肾脏病研究中心主任、河北医科大学第三医院肾内科首席专家。
- 中国中药协会肾病中药发展研究专业委员会副主任委员、中国中西医结合学会肾脏病专业委员会常务委员、中国女医师协会肾脏病与血液净化专业委员会常务委员，河北省女医师协会肾脏病与血液净化专业委员会主任委员。享受国务院特殊津贴。
- 长期致力于肾脏疾病的诊治及血液净化技术的临床和科研工作，积累了丰富的经验。先后承担国家、省部级资助科研课题48项，获科技进步奖19项。
参考文献：Gallagher A, et al. NEW TRIAL ENDPOINTS: CAN THE SLOPE OF eGFR DECLINE BE AN EFFECTIVE SURROGATE FOR CLINICAL KIDNEY EVENTS WHEN ACUTE eGFR CHANGES ARE NOT MEDIATED BY GLOMERULAR HAEMODYNAMICS? ANZSN ASM 2024.
“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
