罗沙司他治疗化疗相关性贫血Ⅲ期注册研究荣登JCO，疗效非劣于rHuEPO-α、依从性更好

在接受多周期骨髓抑制性化疗的非髓系恶性肿瘤患者中，罗沙司他治疗CIA的疗效非劣于rHuEPO-α，并且罗沙司他的口服给药方式可潜在地提高治疗依从性。

CIA会降低化疗或放疗的疗效、增加治疗剂量减少或延迟的风险、影响患者的健康相关生活质量（HRQoL）和生存等[1]，严重影响患者的治疗和预后。但由于输血、红细胞生成刺激剂（ESA）、铁剂等传统治疗方案在有效性、安全性和便利性方面存在不同程度的局限性，我国CIA的治疗率仅为11.4%[2]，因此亟需一种新的治疗方案。

全球首个口服低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物罗沙司他在治疗非髓系恶性肿瘤CIA方面取得了突破性进展，或可填补治疗CIA口服药物的空白。

该开放标签、非劣效性、多中心、阳性对照Ⅲ期注册研究在中国44家医院开展，旨在评估罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者CIA的疗效与安全性。

研究纳入年龄≥18岁、经组织学或细胞学检查确诊非髓系恶性肿瘤、存在CIA[筛选时血红蛋白（Hb）≤100g/L且化疗开始后Hb下降≥10g/L]、计划继续接受抗肿瘤治疗（骨髓抑制性化疗）至少8周、铁蛋白≥50ng/mL和转铁蛋白饱和度≥10%的患者，按照1:1比例随机接受口服罗沙司他（起始剂量：40-＜50kg，100mg；50-60kg，120mg；＞60kg，150mg）或皮下注射rHuEPO-α（起始剂量：150IU/kg）治疗，每周3次（TIW），共治疗12周，随访4周。研究的关键排除标准为：正在接受骨髓抑制性化疗且预期结局为治愈；有严重心脏病病史（纽约心脏病学会分级为Ⅲ级或Ⅳ级的充血性心力衰竭、未控制的高血压或低血压，或增加血栓栓塞风险的严重瓣膜性或心内膜疾病）；或在筛选前6个月内发生过血栓栓塞事件（包括但不限于深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、卒中、短暂性脑缺血发作）。

主要疗效终点为第9~13周Hb相较于基线的最小二乘均值（LSM）变化。

关键次要疗效终点包括：治疗期间Hb水平较基线升高≥10g/L的患者比例；对治疗无应答的患者（第5~13周需输注红细胞或Hb<60g/L）比例；因贫血需要减少化疗剂量/暂停化疗的患者比例；第9~13周癌症治疗功能评估-贫血子量表（FACT-An）评分、慢性疾病治疗功能评估-疲劳子量表（FACIT-F）评分和FACT-An总评分相较于基线的变化[1]。

● 纳入人群

研究共纳入159例患者，155例接受了治疗（罗沙司他组81例，rHuEPO-α组74例）。其中，144例患者被纳入全分析集（FAS），包括罗沙司他组79例和rHuEPO-α组65例；140例患者被纳入符合方案集（PPS），包括罗沙司他组78例和rHuEPO-α组62例。此外，所有接受治疗的患者被纳入了安全性分析集（SAF）。

患者基线特征如表1所示，除罗沙司他组的女性患者及BMI＜25kg/m2患者较多之外，两组人口统计学特征基本相似[1]。

表1.  人口统计学和基线特征（全分析集）

● 主要终点

结果显示，在PPS人群中，罗沙司他组从基线至第9~13周Hb变化的LSM为17.1g/L（95% CI：13.58, 20.71），rHuEPO-α组为15.4g/L（95% CI：11.34, 19.50），组间治疗差异的单侧97.5% CI下限（-3.39g/L）大于预设的非劣效性界值（-6.6g/L），表明罗沙司他治疗CIA非劣效于rHuEPO-α。在FAS人群中，分析结果与PPS人群相似。另外，自第5周起，两组的Hb水平均达到并维持在100~120g/L（图1）[1]。

图1. 各访视点Hb水平(A)及相较于基线的变化(B)（PPS集）

● 关键次要终点

采用序贯把关程序对关键次要终点进行逐一非劣效检验。结果显示，5项关键次要终点数据均支持罗沙司他相较rHuEPO-α的非劣效性。治疗期间Hb水平相较基线升高≥10g/L的患者比例，罗沙司他组和rHuEPO-α组分别为88.5%和82.3%，组间差异的单侧97.5% CI下限(-6.4%)大于预设的非劣效性界值-15%。对于3个患者报告结局终点（与HRQoL相关），也观察到了罗沙司他的非劣效性。同时，两治疗组中无应答患者（第5~13周需要输注红细胞或Hb<60g/L）的比例相当。另一项关键次要终点“因贫血需要减少化疗剂量/暂停化疗的患者比例”，PPS人群中两组均未报道，FAS人群中rHuEPO-α组发生1例因贫血需要化疗剂量减少/暂停化疗[1]。

● 探索性终点

与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组Hb水平升高≥10g/L、≥15g/L和≥20g/L的患者比例在数值上更高，Hb水平升高≥15g/L（42天 vs 52天）和≥20g/L（57天 vs 77天）所需的时间也更短（图2）[1,3]。同时，与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组接受红细胞输注的患者比例更低、总体的治疗依从性更好（依从性达85%~100%的患者比例：罗沙司他组 65.4% vs rHuEPO-α组 39.2%）[1]。

图2. 两组患者Hb水平升高≥15g/L和≥20g/L所需的时间

● 安全性

罗沙司他组治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率为95.1%（77例），rHuEPO-α组为93.2%（69例）；调整药物暴露时长后，罗沙司他组每100患者暴露年（PEY）发生TEAEs的患者人数较少。罗沙司他组的2例（2.5%）患者（肺栓塞、肢体静脉血栓）和rHuEPO-α组的1例（1.4%）患者（深静脉血栓形成）共报告了3起特别关注的TEAEs（表2）。研究者认为，罗沙司他组2起血栓事件均与罗沙司他不相关，而rHuEPO-α组的1起血栓事件与rHuEPO-α相关；另外，研究期间的死亡事件均与研究药物无关。总体来说，罗沙司他组的不良事件发生率与rHuEPO-α组相当，安全性可接受[1]。

表2. 总体的TEAEs情况（安全性分析集）

AE：不良事件；CTCAE：不良事件通用术语标准；DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞；PEY：患者暴露年[（末次给药日期－首次给药日期+1）/365.25]；rHuEPO-α：重组人促红细胞生成素-α；TEAE：治疗中出现的不良事件；TESAE：治疗中出现的严重不良事件。

罗沙司他是一款HIF-PHI药物，可在常氧下，通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）活性稳定低氧诱导因子（HIF）的表达，从而促进内源性EPO表达。此外，罗沙司他还上调十二指肠细胞色素B（DcytB）和二价金属转运体（DMT），增加肠道对铁的吸收；下调铁调素水平，增加机体可利用铁，从而改善铁代谢紊乱，促进机体红细胞的生成[4]。罗沙司他可通过多重机制综合调控红细胞生成以纠正贫血。

作为首个评估罗沙司他治疗CIA效果的随机Ⅲ期临床试验，该研究达到了主要疗效终点，即罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤患者CIA的疗效非劣于rHuEPO-α，并且关键次要终点数据也支持罗沙司他的非劣效性。

值得注意的是，罗沙司他治疗CIA自第5周起就使Hb水平达到并维持在100~120g/L。同时，与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组中Hb水平升高≥ 10/15/20g/L的患者比例在数值上更高，Hb水平升高≥15/20g/L所需的时间更短；罗沙司他组接受红细胞输注的患者比例更低，可减轻红细胞输注负担。

此外，作为首个口服小分子HIF-PHI，罗沙司他给药便捷，在一定程度上保障了患者对治疗的依从性。与rHuEPO-α组相比，罗沙司他组患者的依从性更好[1]。

鉴于化疗仍然是癌症治疗的主要方式，而CIA的患病率高，严重影响患者生活质量和抗肿瘤治疗，这些发现则可能会对改变临床实践产生深远的影响。正如本研究所观察到的，罗沙司他口服给药的便利性可能会改善患者的依从性，并可使更多患者更快达到有临床意义的Hb水平升高，从而保障肿瘤患者化疗如期顺利进行。

近30年来，输血、应用ESA、补充铁剂一直是治疗CIA的主要手段，但这些传统治疗手段并不能完全满足临床需求。罗沙司他治疗CIA的Ⅲ期研究结果表明，新一代口服HIF-PHI类药物罗沙司他治疗CIA非劣效于rHuEPO-α，安全性可接受，并且依从性更高。基于罗沙司他用于CIA的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究结果，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关性贫血临床实践指南（2024）Ⅱ级推荐：罗沙司他可用于轻度贫血患者，中度但不伴随有严重症状的、休息和加强营养即可改善症状的患者，进行姑息性化疗同时需要改善其轻中度贫血的患者，以及有输血过敏史的患者[4]。

此外，这些研究数据支持CIA作为罗沙司他继“慢性肾脏病贫血”之后的第二项适应症，为CIA患者带来了新的治疗选择与希望，并有望改写CIA治疗格局！