成熟B细胞淋巴瘤（MBNs）是一类复杂的血液系统肿瘤，根据最新的WHO分类指南，共12大类40多小类，不同亚型的治疗方案和预后差异较大，给精准诊疗带来不小挑战。借助新一代信息技术，金域医学开始探索AI（人工智能）辅助淋巴瘤的易感风险评估、分型诊断、预后风险预测和用药指导等前沿性研究，覆盖了淋巴瘤精准诊疗的全过程，取得了可喜的成绩。
辅助易感风险评估
研究纳入了1149例CLL患者、1954例DLBCL患者和872例FL患者，对照组包括177,928名无肿瘤病史的参与者，分别进行了常见突变的关联分析和基于罕见突变的基因关联分析，并评估其遗传力。分析结果显示：在全外显子区域，常见突变遗传力在CLL、DLBCL和FL中分别为4.8%、4.4%，5.3%；罕见突变遗传力在CLL、DLBCL和FL中分别为11.59%、3.21%和4.70%。研究还分别识别出34个、15个和26个对遗传力有贡献的显著基因。
为了评估MBNs的遗传风险，研究人员对MBNs三个亚型分别进行了多基因风险评分（PRS）分析，PRS在CLL、DLBCL和FL中的AUC分别为0.63、0.56和0.59；结合罕见突变评分后，PRS在疾病分层方面有一定的提升。
MBNs亚型全外显子常见突变和罕见突变的遗传风险评估
另外，研究结果显示失眠、过长的睡眠时间和频繁吸烟与MBNs患病风险增加相关，男性性别与CLL和DLBCL的发生也具有一定的关联性。最后，通过结合常见突变和罕见突变的遗传风险、一般临床数据和长期生活方式因素，以及实时血常规数据，金域医学构建了有效的MBNs风险预测模型，显著提高了MBNs的风险预测效能，在CLL、DLBCL和FL的最终AUC可达0.87、0.74和0.73。
研究团队表示，该研究为理解MBNs亚型的发病机制和预后提供了遗传基础，并为易感风险判读、分子分型和靶向治疗提供了依据。这意味着，携带着罕见突变基因的人群，患病风险同样不能忽视，在早期筛查检测中，也值得临床医生关注。未来，团队会进一步对更全面的多组学数据整合分析，以进一步阐明MBNs发生的机制。
辅助分型诊断
MBNs的分型诊断依赖于形态学(Morphology)、免疫分型(Immunology)、细胞遗传学(Cytogenetics)和分子遗传学(Molecular biology)的综合诊断方法(MICM)。然而，单一的形态学和免疫分型方法准确率有限，增加染色体、FISH和常规基因检测可以显著提高分型准确率，但仍存在约30%的MBNs无法得到准确分型。
金域医学研究团队借助淋巴瘤多平台的检测结果，包括肿瘤细胞大小、免疫标记物CD10和CD5，以及造血与淋巴组织肿瘤相关基因测序结果构建了机器学习的辅助分型诊断模型，为MBNs的分型诊断提供了研究基础和可实施工具。研究结果显示，该模型的分型准确性可达87.2%，有些亚型的准确性可达100%。此外，该研究还提供了可访问的网站（https://junweil.shinyapps.io/shiny/），供相关的研究人员、检验人员和临床医生参考使用。
借助该模型，临床医生在诊断中，只要输入MBNs的相关检测数据，就可以得到相关的分型诊断概率，可帮助临床医生对淋巴瘤亚型进行辅助分型。（注：非诊断性结果，仅供参考使用）
辅助预后评估
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，具有高度异质性。不同患者在临床特征、生存风险和治疗反应等方面展现出了极大差异，给临床诊疗带来一定挑战。目前最广泛使用的临床预后评估系统为国际预后指数（IPI），它基于5个表型因素将患者分为4个危险等级，但对患者的临床异质性解释仍不够充分。而已有的DLBCL预后模型主要基于转录组学数据和传统机器学习模型，临床应用潜力较为有限。
为了应对DLBCL患者异质性带来的挑战，金域医学研究团队携手中山大学计算机学院等，开发出基于高可解释性的可视神经网络（VNN）的DLBCL患者预后评估模型VNNSurv。该模型使用来自HMRN（血液恶性肿瘤研究网络）队列中928名DLBCL患者的数据进行训练，输入包括三个核心临床变量和基因变异信息（单核苷酸多态性和拷贝数变异），并使用两个外部验证队列（TCGA队列和BCCA队列），以评估模型的泛化能力。结果表明，VNNSurv具有良好的预后评估能力（C-index达到0.72）。该研究已发表在权威期刊Computational and Structural Biotechnology Journal，影响因子达4.4。
相比标准黑盒神经网络，VNNSurv所使用的，由生物学知识指导的可视神经网络具有更高的模型可解释性。在VNNSurv中，每个基因特征的预后影响力基于SHAP值被定量，并通过可视化的VNN结构展示出影响患者结局的生物学路径（通路）。
更进一步地，30个高影响力基因（含低变异频率基因）被挖掘出来，并成功应用于DLBCL患者的风险分层和亚型鉴定中。在这项工作中，金域医学实现了基于遗传的DLBCL预后指数GPI（Genetic-based Prognostic Index），进一步扩大了基于表型的IPI对患者异质性的解释。此外，基于高影响力基因间的相互作用关系定义的新遗传亚型也表现出了更高的患者预后一致性。这一模型驱动的亚型鉴定方法从效应（生存风险）到原因（遗传亚型），可以挖掘出与患者预后有更强相关性的DLBCL亚型，优于传统的基于聚类的方法。具体来说，本研究基于高影响力基因间的相互作用关系定义的新遗传亚型，表现出了更高的患者预后一致性。
因此，本研究对解决DLBCL异质性对临床诊疗构成的挑战，以及揭示DLBCL异质性背后的分子机制方面具有一定意义，该技术框架可扩展应用至其他疾病中。
多年来，金域医学以病理诊断为核心，打造MICM综合诊断平台，可为淋巴瘤患者提供国内外专家病理会诊，并借助FISH、ctDNA、弥漫大B淋巴瘤分子分型在内的齐全的细胞遗传、分子生物学检测技术，助力淋巴瘤精准分型，提供CAR-T全流程监测、药物浓度监测辅助疗效和预后评估等服务，实现了诊前、诊中、诊后全流程服务。依托近50万例临床标本的病理报告结果以及20万例分子检测信息，金域医学已建成淋巴瘤综合诊断数据库。
在淋巴瘤的前沿检测技术研究方面，金域医学还积极携手医疗机构和科研院所，开展相关研究。如联合天津医科大学肿瘤医院，携手全国25家单位启动全国首个基于多模态多组学人工智能诊疗技术的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）分子分型多中心研究；联合中山大学肿瘤防治中心开展NKTCL精准分子分型预测模型研究等。
