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12月17日，赛诺菲（Sanofi）与梯瓦（Teva Pharmaceuticals）宣布，其共同开发的在研单抗duvakitug在临床2b期研究RELIEVE UCCD中达到了主要终点，接受duvakitug治疗的溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者在第14周时达成缓解，并展现出“best-in-class”疗法的潜力。根据新闻稿，这是首个评估肿瘤坏死因子样配体1A（TL1A）靶向单抗用于CD治疗的随机、安慰剂对照研究。详细结果预计将于2025年的科学会议上公布。赛诺菲与梯瓦计划在与监管机构讨论后启动相关3期临床试验。
TL1A中文全称为肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A，在近年来受到行业广泛青睐。研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达。从作用机制上来看，TL1A通过其DR3受体在肠道炎症级联和纤维化中起关键作用。因此，针对TL1A靶点的药物有望用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等多种自身免疫性疾病。
Duvakitug（曾用名TEV’574）是一款潜在“best-in-class”的人源IgG1-λ2单抗，靶向TL1A。赛诺菲与梯瓦在2023年达成一项约10亿美元的合作，共同开发并商业化duvakitug，用于治疗UC和CD。赛诺菲主导3期临床开发项目。梯瓦负责产品在欧洲、以色列及指定国家与地区的商业化推广，赛诺菲则负责北美、日本、其他亚洲地区及全球其他市场的商业化。
▲TL1A靶向疗法作用机制（图片来源：参考资料[2]）
RELIEVE UCCD是一项为期14周的随机、双盲、剂量递增2b期研究，旨在评估duvakitug在中重度UC或CD成人患者中的疗效、安全性、药代动力学和耐受性。符合入组标准的患者被随机分配接受每两周皮下注射一次低、高剂量的duvakitug或安慰剂治疗。
分析结果显示：
UC患者：接受duvakitug治疗的患者中，36.2%的低剂量组和47.8%高剂量组患者实现临床缓解，此数值在安慰剂组仅为20.45%。经安慰剂校正后，低剂量组和高剂量组患者在第14周的临床缓解率分别为15.7%和27.4%，差异显著。
CD患者：26.1%低剂量组和47.8%高剂量组患者实现内镜缓解，此数值在安慰剂组为13.0%。经安慰剂校正后，低剂量组和高剂量组患者在第14周的内镜缓解率分别为13.0%和34.8%，数据具显著差异。
总体而言，各患者亚组间的治疗效果一致。此外，duvakitug在UC和CD患者中显示出良好的耐受性，未发现新的安全信号。治疗相关不良事件（AE）发生率在duvakitug和安慰剂组之间相当，均为50%。
TL1A阻断剂目前已经成为一种治疗炎症性和纤维化疾病的潜在新疗法。除了赛诺菲和梯瓦公司，还有多家大型医药公司通过合作开发这类产品，可见对其临床应用潜力的认可。比如：
2023年12月，罗氏完成对Telavant公司的收购，从而获得抗TL1A单克隆抗体RO7790121注射液在美国和日本开发、生产和商业化的权利，用于治疗炎症性肠病和潜在的多种其他疾病。同时，罗氏还将获得与辉瑞就下一代p40/TL1A定向双特异性抗体进行全球合作的选择，在该项合作中，罗氏将支付71亿美元的预付款和1.5亿美元的近期里程碑付款。
2023年6月，默沙东（MSD）以总额达108亿美元完成对Prometheus公司的收购，后者的核心产品正是一款靶向TL1A的单抗；
2024年6月，明济生物宣布与艾伯维（AbbVie）达成一项总金额约17.1亿美元的合作，从而共同开发处于临床前阶段的下一代TL1A抗体FG-M701，用于治疗炎症性肠病。
参考资料：
[1] Press Release: Duvakitug positive phase 2b results demonstrate best-in-class potential in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Retrieved December 17, 2024 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-12-17-12-30-00-2998154
[2] Teva & Sanofi Transformative Anti-TL1A Collaboration. Retrieved October 4, 2023 from https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf
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