▎药明康德内容团队报道
今日（12月18日），礼来（Eli Lilly and Company）刚刚宣布，该公司1类新药donanemab注射液上市申请已获得中国国家药监局（NMPA）批准。根据NMPA药品审评中心（CDE）优先审评公示可知，该药本次获批用于治疗早期阿尔茨海默病，即治疗应该在患者处在疾病轻度认知障碍阶段或轻度痴呆阶段时开始。Donanemab是一种用于静脉输注的药物，每四周注射一次。该产品已经于2024年7月获美国FDA率先批准，用于治疗出现早期症状的阿尔茨海默病成年人（商品名：Kisunla）。该药此前入选了行业媒体Evaluate选出的“2024年十大潜在重磅研发管线”榜单。此外，礼来此前新闻稿表示，donanemab是首个有证据表明在淀粉样斑块清除后可停止治疗的淀粉样斑块靶向疗法，因此预计该疗法可以降低治疗成本并减少输液次数。Donanemab是一款靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体，它能与名为N3pG的淀粉样蛋白亚型特异性结合。通过靶向这一亚型，donanemab能够特异性地与大脑中的淀粉样斑块相结合，从而促进淀粉样斑块的清除。大脑中淀粉样蛋白斑块的过度积聚可能导致与阿尔茨海默病相关的记忆和思考问题。根据礼来公开新闻稿介绍，名为TRAILBLAZER-ALZ 2的3期研究显示，疾病进展最早期的患者使用donanemab的效果最好。在18个月的试验期内，参与者被分到两组人群中进行分析：疾病进展较早期的一组（具有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群，包括低、中和高tau水平受试者。研究表明，donanemab可显著减缓具有阿尔茨海默病早期症状患者的认知与功能下降、延缓疾病进展。具体而言，在疾病进展较早的人群中，接受donanemab治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%。依据iADRS量表，在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。在两组受试者中，接受donanemab治疗的受试者比接受安慰剂的受试者展现了高达39%的降低疾病进展至下一临床阶段的风险。在整体受试者人群中，与研究开始时相比，donanemab使用6个月平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。TRAILBLAZER-ALZ 2研究的详细数据公布于2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，并同时发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。此外，根据礼来早先公布的生物标志物研究结果，donanemab不但导致淀粉样蛋白沉积的快速清除，而且显著降低患者血浆中P-tau217的水平。这是礼来开发的一个在研血液生物标志物，与淀粉样蛋白、tau蛋白病理以及阿尔茨海默病的诊断相关。Donanemab还能够降低与大脑星形胶质细胞增生相关的炎症生物标志物GFAP的水平。这些证据表明该药能降低与阿尔茨海默病相关的多种病理过程。![]()
图片来源：123RF
礼来此前新闻稿还指出，Kisunla可能引起淀粉样蛋白相关的影像异常（ARIA）。这是一种常见的副作用，通常不会引起任何症状，但也可能发生严重症状。ARIA可能致命。ARIA通常表现为大脑区域的暂时性肿胀，通常随着时间的推移而消失。有些人有遗传风险因素（纯和载脂蛋白 E ε4 基因携带者）可能导致ARIA风险增加。在2024年10月，礼来宣布TRAILBLAZER-ALZ 6临床3b期研究达成主要终点。在24周时，具有早期症状的AD成人患者在接受经调整的donanemab给药方案后，其发生水肿/渗出相关的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E）的风险与标准给药方案相比显著降低，调整后给药方案使发生ARIA-E的相对风险降低了41%。在载脂蛋白E（APOE4）纯合子患者中，即已知的阿尔茨海默病遗传风险因子的携带者，调整给药方案带来的ARIA-E降低幅度最大，相对风险降低了67%。且调整后给药方案在患者的淀粉样蛋白斑块和血浆P-tau217的减少方面与标准方案相当。礼来计划将此数据提交给全球监管机构，以期更新donanemab的标签。
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截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网
在中国，此前礼来已完成一项评价donanemab在中国健康受试者中的安全性，耐药性和药代动力学的1期研究。2022年9月，该公司又启动一项代号为TRAILBLAZER-ALZ 5的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期研究，这是一项在中国和韩国进行早期症状性阿尔茨海默病的注册试验，以评估donanemab在存在脑tau蛋白病理的早期症状性阿尔茨海默病（包括阿尔茨海默病所致的轻度认知障碍以及轻度阿尔茨海默病）受试者中的安全性和有效性。该研究目前正在进行中，拟在中国入组400人。
随着全球人口老龄化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正以前所未有的速度成为全球公共卫生领域的重大挑战。根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。而阿尔茨海默病正是痴呆症的主要类型。好消息是，近年来针对AD的新药研发取得重要进展，随着对疾病发病机理更深入的理解，更多新机制新靶点的研发管线持续涌现并迈入临床。
根据公开资料统计，除了礼来这款donanemab注射液，还有十多款正在中国开展临床研究的阿尔茨海默病在研新药，作用机制涵盖乙酰胆碱酯酶抑制剂、M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂、抗β淀粉样蛋白（Aβ）抗体、靶向Aβ的小分子新药、TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂等。
期待更多的好消息传来，为更多的患者造福。
[1] 礼来阿尔茨海默病疗法记能达®（多奈单抗注射液）在中国获批. From https://mp.weixin.qq.com/s/EXow5xDO0djFxq3qEDcqhg[2] Results from Lilly's Landmark Phase 3 Trial of Donanemab Presented at Alzheimer's Association Conference and Published in JAMA. Retrieved July 17, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented[3] 礼来制药宣布针对早期症状性阿尔茨海默病的Donanemab首个头对头研究获得积极结果 . Retrieved Dec 7, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/qNizxi4Zox-ko5OR0-KpJw[4]礼来Kisunla™ 获FDA批准用于治疗早期症状性阿尔茨海默病 . Retrieved July 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/a00VQuujeEREPZnPNMpCng本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权及其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。
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