伴t(8;21)的急性髓系白血病（AML）是一种异质性疾病，而KIT D816V突变是目前唯一公认的伴t(8;21) AML预后不良指标。另外肥大细胞增多症是一种具有独特病理、临床特征和分子表达的髓系肿瘤类型，KIT D816V突变同样也是肥大细胞增多症发生的重要驱动基因。那么，当面对伴KIT D816V突变，且同时存在诊断前惰性系统性肥大细胞增多症（或单克隆肥大细胞活化综合征）的AML患者，KIT D816V突变抑制剂阿伐替尼能否打破治疗困境？
本篇病例报道涉及一名AML患者，其病情复杂，伴有C-KIT D816V突变、且合并单克隆肥大细胞活化综合征（MMCAS）。本文旨在探讨阿伐替尼在此类患者中的治疗价值。
患者基本情况
患者男，20岁 ，入院时间：2022-06-28。
患者主诉：发热伴乏力1月余，诊断急性髓系白血病20天。
现病史：患者因1月余前无诱因出现发热，体温最高达38℃，并伴有咳嗽、咳痰、全身乏力及右侧臀腿部疼痛就诊于当地医院，经检查考虑血液病可能。后转至北大人民医院，经检查考虑急性髓系白血病-M2可能。给予抗感染及输注血制品等治疗后右侧臀腿部疼痛无好转，躯干及四肢出现暗红色皮疹，间断腹痛、腹胀不适。1天前输液拔针后左前臂皮下肿胀。为行进一步诊治遂来院。
既往史/个人史：无殊
入院前检查：
血常规：WBC 14.55×109/L、HGB 54g/L、PLT 2×109/L 。
腹部超声：胆囊息肉。
头颅CT、胸部CT、心脏超声、甲状腺超声、泌尿系超声：未见明显异常。
髋关节MR平扫：双侧髂骨、股骨近段骨髓信号减低，考虑骨髓转换可能。双髋关节少量积液。
骨髓象：骨髓增生III级，粒系：原始细胞占47.5%，早幼粒细胞比例偏高，可见颗粒减少及核浆发育不平衡现象等病态累计>10%。未见巨核细胞、血小板少；血象：白细胞数增多，分类原始细胞数占46%，形态同骨髓；血小板少。诊断：AML-M2? 粒系可见明显病态造血。低倍镜下肥大细胞易见。
NGS：外周血示KIT基因p.D816V突变 52.7%，ASXL2基因p.R741fs(1.9%)和p.E730fs突变(1.6%)。口唇溃疡脱落细胞血液肿瘤NGS及口腔脱落细胞血液肿瘤NGS：阴性。
PCR检测：FLT3-ITD、NPM1突变：阴性。
部分入院前检查相关结果
入院检查：
查体：贫血貌，左下唇溃疡出血，已结痂，四肢及躯干散在出血点及暗红色皮疹，以后背为著，左前臂皮下肿胀伴疼痛，直径约5*8cm。其余无明显异常。
血常规：白细胞计数 6.90×109/L、中性粒细胞绝对值 4.70×109/L、血红蛋白量：104g/L、血小板计数 6×109/L。
血生化及便常规：LDH、ALT升高，便隐血阳性。
铁蛋白：>1650ng/ml；降钙素原：0.12ng/ml（可能存在局部感染）；CRP：14.20mg/L；肝素结合蛋白：125.00ng/ml；血沉：45mm/h
呼吸道病原体：抗乙型流感病毒抗体IgM阳性。
cTnI：0.00;NT-proBNP:294pg/ml；叶酸：2.20ng/ml。
左前臂肿块超声：左侧肱桡肌异常所见(炎性改变?血肿?)。
骨髓象：骨髓有核细胞增生极度活跃。原始粒细胞52%，组织嗜碱细胞1%。血片：原始细胞多见（22%）；POX:强阳性；PAS：阴性；NAS：阴性。意见：AL，考虑AML-M2伴组织嗜碱细胞易见。肥大细胞4%。
骨髓病理：诊断意见急性髓系白血病，肥大细胞易见（约8%）。
流式：骨髓有核细胞(不包括红系)中:异常髓系原始细胞约 46.2%(紫红色细胞， CD34、CD117、CD38、HLA-DR、CD33 强表达，MPO 部分弱荧光表达);提示急性髓系白血病。
FISH检测：AML1/ETO融合基因阳性；AML1-ETO（RUNX1-RUNX1T1）拷贝数/ABL1拷贝数：438.335%。
染色体检测： <4n>94,XXYY,+4,+4,t(8;21)(q22;q22)x2[4]/46,XY,+4,t(8;21)(q22;q22)[26] 。
入院检查-骨髓病理、流式、FISH及染色体检测结果
疾病诊断
治疗经过及疗效评估
入院后给予抗感染、保肝、止痛、调节肠道菌群及血制品支持等综合治疗
治疗方案：阿伐替尼（100mg QD）+IA方案（IDA 20mg d1-2,10mg d3；Ara-C 200mg d1-7）治疗；第2、3个疗程分别采用中剂量Ara-c
疗效评估：CR
该患者AML1/ETO阳性、伴有C-KIT D816V突变，复杂核型，同时存在AML及MMCAS。传统上，这类患者的治疗难度较大，复发率高，总生存期短1-4。阿伐替尼作为KIT 活化环突变的强效、高选择性抑制剂，可有效降低KIT D816V突变等位基因分数，而且用于肥大细胞增多症，可显著降低骨髓中肥大细胞的聚集程度及血清类胰蛋白酶水平5-6。而经研究证实，相较米哚妥林，阿伐替尼显著延长总生存期7。另已病例报道显示，阿伐替尼在伴有KIT突变的AML患者中具有显著疗效能够实现快速、深度缓解8。
根据以上研究数据及患者病情，遂决定治疗方案考虑伴KIT D816V突变、AML和MMCAS的综合治疗需求。首先该患存在血细胞减少、感染及肝损伤，遂入院后给予抗感染、保肝、止痛、调节肠道菌群及血制品支持综合治疗；化疗IA方案中加入阿伐替尼。该患者在治疗d28天即经骨髓象评效为CR，且在2、3疗程后，KIT D816V均不可测。在整个治疗期间患者KIT D816V VAF降低≥50%。
本病例充分体现了阿伐替尼在改善伴C-KIT D816V突变、合并MMCAS的AML患者预后方面的巨大潜力，为该类患者带来了新的治疗希望。鉴于阿伐替尼在包括该病例在内的临床实践中所表现出卓越的疗效和安全性，值得在临床实践中进一步推广和应用。对于这类患者而言，阿伐替尼不仅是一种有效的治疗手段，更是提高生存质量、延长生存期的关键选择。
专家简介：
郭晓玲 教授
河北医科大学第二医院
河北医科大学第二医院血液科，主任医师、教授、硕士生导师
北京大学医学部博士
中华医学会血液学分会第九届青年委员
河北省医学会血液学分会常委兼秘书
河北省医学会血液学分会青年委员会组长
河北省医师协会血液科医师分会青年委员会组长
河北省免疫协会血液免疫专业委员会常委
河北老年病学会血液专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤营养免疫学会委员
中国老年医学会肿瘤防治分会委员
参考文献
1. Pardanani A. Am J Hematol. 2016;91(11):1146-1159.
2. Lim KH, et al. Blood. 2009;113(23):5727-5736.
3. Cho BS, et al. Cancers (Basel). 2021 Jan 18;13(2):336.
4. Cairoli R, et al. Blood,2006,107(9):3463-3468.
5. DeAngelo DJ, et al. Nat Med. 2021;27(12):2183-2191.
6. Gotlib J, et al. Nat Med. 2021;27(12):2192-2199.
7. Pilkington H, et al. Future Oncol. 2022;18(13):1583-1594.
8. Xue S, et al. Leuk Lymphoma. 2022 Apr 19:1-4.
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