双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）以其较高的占比、对预后的不良影响及对传统R-CHOP不佳的反应，给临床医生在为患者治疗中带来了诸多挑战。为优化R-CHOP疗效，研究者们一直在探索各种治疗策略，如提高化疗强度、优化CD20抗体及联合其他药物等。西达本胺作为HDAC抑制剂，对多种化疗药物具有增敏和克服耐药的作用，它与R-CHOP等传统化疗方案联合，是否能为双表达DLBCL患者带来希望？
本期，上海长海医院血液内科陈莉教授带领其团队成员高苏医生将为我们分享三例不同特征双表达DLBCL患者经西达本胺治疗的诊疗过程，欢迎大家一起探讨学习。
Part 1
病例一
病例基本情况
男，66岁
主诉：发现腹部包块2周
现病史：
患者2024-2初自觉腹部包块，至当地查腹部CT示：肠系膜、大网膜粘连呈饼状；腹腔团块状影，肠管聚集？腹腔及腹膜后多发结节影。患者为求进一步治疗，2-19至我院肛肠外科就诊。
后经腹部CT增强、肝脏MR增强、双气囊小肠镜活检病理及免疫组化检查后，2-29转入血液科治疗。
入院检查
专科检查：
体温、心率、脉搏、血压正常。
右颈部可触及大小约2*1cm肿大淋巴结，双下肺呼吸音减低，未闻及明显湿啰音，腹膨隆，下腹部可扪及包块，约15*10cm大小，质中等，活动度尚可。肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，Murphy氏征阴性，肝肾区无叩击痛，移动性浊音±，肠鸣音减弱。
实验室检查：
血常规：WBC 14.44*109/L，N 95.1%，HB 106，PLT 171*109/L
血生化：白蛋白 28g/L, 肌酐 189umol/L，K+4.5mmol/L，Ca2+1.88mmol/L，LDH 2309 U/L，AST 75U/L。
EBV-DNA：4.5*10E4
痰培养：鲍曼不动杆菌
辅助检查
双气囊小肠镜：于回盲瓣至回肠下段10cm，见一处隆起性病变，病灶周边充血、水肿，中央有凹陷、糜烂、质地硬，占肠腔约1/2周，不伴肠腔狭窄。肠镜活检病理：（回肠末端）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL-NOS，nonGCB型）。
骨髓穿刺+活检：骨髓三系造血细胞增生大致正常，未见淋巴瘤累及。
免疫组化：CD20+，CD19（+），CD22（+），CD79a（+），CD10（-），BCL（少量-），BCL-2（+,90%），MUM1（+），c-MYC（+,40%），CD3（-），CD5（-），CD23（-），CyclinD1（-），TdT（-），MPO（-），CD21（-），CD30（-），ALK-淋（-），p53（野生型），EZH2（-），Ki-67（+,60%）。原位杂交：EBER（-）。
影像学检查
腹部CT增强：肠道来源恶性肿瘤可能，广泛腹膜、腹腔、大网膜转移；盆腔、胸腔积液。
肝脏MR增强：腹膜增厚，腹腔广泛软组织、结节影，考虑腹腔转移。腹腔、盆腔、胸腔积液。
胸部CT平扫：两肺渗出，两侧胸腔积液
腹部CT增强及肝脏MR增强图
入院诊断
非霍奇金淋巴瘤（DLBCL-NOS，non-GCB型，双表达）IV期 IPI评分5分
电解质紊乱：高钾血症、低钠血症、低钙血症
肺部感染（鲍曼不动杆菌）
低蛋白血症
急性肾功能不全
双侧胸腔积液
腹腔积液
EB病毒感染
高血压病3级（极高危）
治疗经过及随访情况
分别于3-1、3-27、4-25、5-22、6-24、7-29行R-CHOP联合西达本胺方案。
西达本胺联合R-CHOP方案：利妥昔单抗0.7g D0，环磷酰胺0.6g D1、D3，多柔比星脂质体40mg D2，地塞米松15mg D1-5，西达本胺20mg 2次/周
经过4个疗程的化疗后，PET-CT评估结果显示为完全缓解（CR）：
5-22 【全身PET-CT】：回肠末端淋巴瘤化疗后，回盲部系膜淋巴结影，多维尔评分2分。双肺炎症。肝小囊肿，右肾囊肿。脊椎退行性变。脑显像未见异常。
全身PET-CT图
Part 2
病例二
病例基本情况
女，72岁
主诉：发现右颈部肿大淋巴结近1月
现病史：2024-03-13无意间发现右颈部肿大淋巴结，于外院行颈部淋巴结活检术，术后病理提示：（颈部）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL-NOS，non-GCB型）。于2024-04入我院治疗。
入院检查
专科检查：
体温、心率、脉搏、血压正常。
全身皮肤粘膜无黄染，无皮疹、皮下出血，右侧颈部可触及一圆形肿大淋巴结，大小约3cm*2cm，右侧腋窝可触及一圆形肿大淋巴结，大小约2cm*2cm，质软，活动度尚可，压之无触痛，腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双下肢无水肿。
辅助检查
颈部淋巴结活检（外院）：（颈部）弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL-NOS，non-GCB型）。免疫组化示：CAM5.2（+），CD30（-），ALK-淋（-），CD20（+），CD3（-），CD79b（+），CK7（-），CK19（-），Thyroglobulin（-），TTF1（-），ER（-），PR（-），GATA3（-），TRPS1（-），p63（-），p40（-），p53（野生型），Ki-67（+,90%），CD22（+），CD10（+），BCL-6（部分+），BCL-2（+,80%）,MUM1（+），CD5（-），CyclinD1（-），CD23（-），CD21（-），EZH2（+,80%），c-MYC（+,80%）。EBER（-）。
骨髓穿刺+活检（外院）：（髂骨，骨髓穿刺）骨髓三系造血细胞增生大致正常，未见淋巴瘤累计证据。
FISH：BCL-2融合基因检测结果阴性。C-MYC基因断裂重组检测结果阴性
影像学检查
胸部CT：
两肺多发小结节，部分炎性可能，左肺下叶纤维灶；右侧颈根部、锁骨上下至腋窝多发肿大淋巴结，部分相融合，腹膜后见多发小淋巴结
PET/CT：
1、全身多组淋巴结肿大伴代谢增高，符合淋巴瘤表现；2、甲状腺术后改变；3、左肺尖后段、右上肺后段胸膜下增殖灶；4、子宫肌瘤；5、脊椎退行性变，L4/5椎间盘膨出，L4 I°滑脱；6、脑显像未见异常。
2024-4-7 PET/CT图
入院诊断
非霍奇金淋巴瘤（DLBCL-NOS，non-GCB型，双表达）III期A IPI评分3分
阿尔兹海默病
甲状腺术后
治疗经过及随访情况
分别于4-10、5-7、6-14及7-15行Pola-RCHP联合西达本胺方案。
Pola-RCHP联合西达本胺方案：维泊妥珠单抗90mg D0，利妥昔单抗0.6g D0，环磷酰胺0.8g D1、D3，多柔比星脂质体40mg D2，地塞米松10mg D1-5，西达本胺20mg 2次/周
经过4个疗程的化疗后，PET-CT评估结果显示为CR：
7-15【全身PET-CT】：淋巴瘤化疗后。对比我院2024.4.7PET-CT，原右颈部、胸壁下、右侧腋下、纵膈及两肺门、胰头旁、腹膜后、肠系膜区多发肿大淋巴结影，较前减小、消失，代谢减低；多维尔评分2分。双侧颌下腺FDG摄取增高，考虑生理性摄取；甲状腺术后改变。双肺炎症；左肺尖后段、右上肺后段胸膜下增殖灶。
2024-7-15 PET-CT图
Part 3
病例三
病例基本情况
女，45岁
主诉：反复中下腹痛3周
现病史：2023-11无诱因出现中下腹阵发性胀痛，伴腰背部酸胀，偶有低热，未重视。2024-1-30出现腹痛加重，至医院就诊。
入院检查
辅助检查
超声引导下行肠系膜肿块穿刺活检病理：弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心型）。免疫组化：CD3(-)，CD21(-)，CD30(+,少量散在),CD138(-)，CK(-)，Ki67(+,约50%)，S-100(-)，CD5(-)，CD20(+)，CD10(-)，BCL-2(+,>90%)，BCL-6(+,50%)，CD5(-)，C-MYC(+,40%)，cyclinD1(-)，MUM-1(+,60%)，P53(+,70%)，EBER(-)。
骨髓穿刺+活检（外院）：（髂骨，骨髓穿刺）骨髓三系造血细胞增生大致正常，未见淋巴瘤累计证据。
骨髓形态：大致正常骨髓象。
骨髓活检：三系造血细胞增生大致正常，未见淋巴瘤累及。
FISH：BCL-2融合基因阳性；BCL-6断裂基因阳性；C-MYC基因断裂重组阴性。
影像学检查
腹部CT：
中下腹占位伴周围及腹膜后淋巴结肿大，周围较多渗出。
PET/CT：
肠系膜根部多发大小不一淋巴结，淋巴结肿大融合成块（52*33*58mm），FDG代谢增高（SUVmax=24.3），考虑淋巴瘤伴肠系膜脂膜炎；右侧甲状腺、腹膜后多发淋巴结及左侧腹股沟淋巴结显示，FDG代谢轻度增高。
入院诊断
非霍奇金淋巴瘤（DLBCL-NOS，non-GCB，双表达）III期B IPI评分2分
治疗经过及随访情况
分别于2-19、3-15、4-8、4-25、5-31及6-24行R-CHOP联合西达本胺方案。
R-CHOP联合西达本胺方案：西达本胺 20mg 2次/周；利妥昔单抗 0.6g D0+环磷酰胺 1.2g D1+多柔比星脂质体40mg D1+地塞米松15mg D1-5。
经过4个疗程的化疗后，PET-CT评估结果显示为CR：
4-25【全身PET-CT】：1.系膜多发大小不一淋巴结，较前明显减少、减小，代谢减低（SUVmax=2.5）；腹膜后、左侧腹股沟多发小淋巴结，代谢较前减低；多维尔评分3分。2.右肺下叶近膈面局限性肺气肿。
PET-CT图
5-15，患者在化疗间歇期发生肺部感染不良反应，予舒普深+卡泊芬净+SMZ抗感染治疗后，5-29复查胸部CT肺部炎症明显吸收。
7-25至9-13为患者进行自体干细胞移植，整个过程无明显的异常情况。移植后+10d，粒系植入；移植后+12d，巨核系植入。
病例作者
高苏医生
长海医院血液科 主治医师
中华志愿者协会中西医结合专家志愿者协会血液科专业组委员
研究领域：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的诊治
治疗体会
双表达DLBCL异质性强，侵袭性强，MYC/BCL-2过表达不良预后，但标准化疗方案R-CHOP对其疗效不够令人满意，西达本胺的获批打破了这一局面。以上三例患者包括了年轻、老年及高龄患者，不但涉及病情复杂的患者，也包含移植前的治疗，他们均通过西达本胺联合化疗方案达到了良好的抗肿瘤效果，实现了CR状态。后续将继续密切关注患者的病情变化，及时调整治疗方案。
病例作者
陈莉 医生
上海长海医院 血液内科主任医师
副教授、硕士生导师
上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
上海市中西医结合学会血液病专业委员会委员
上海市血液病女医师学会专业委员会委员
中西医结合专家志愿者委员会血液科专业组常委
上海市社会医疗机构协会肿瘤学分会常委
主持完成国家自然科学基金面上项目
全军后勤科研面上项目及上海市科学技术委员会科研基金面上项目共七项
发表第一及通讯作者SCI及核心期刊论文39篇
获得上海医学科技二等奖
军队医疗成果二等奖及军队医疗成果三等奖各1项
上海市科学技术成果1项
国家发明专利授权1项
专业方向：恶性血液病的诊断治疗
病例点评
双表达DLBCL是一种具有高度侵袭性和预后不良特点的淋巴瘤亚型，这类患者面临着对标准化疗方案反应不佳、易复发等困境。本期三例双表达DLBCL的诊治过程，可谓是西达本胺联合方案治疗双表达初治DLBCL患者显著疗效的切实体现。
病例一的老年男性患者合并有多种基础疾病，如肺部感染、肾功能不全等，这增加了治疗的难度和风险。经过4个疗程的R-CHOP联合西达本胺方案，患者取得了CR的疗效，并未出现特殊的严重不良反应，这充分说明了该治疗方案的有效性及安全性。
病例二为高龄患者，但分期较早，IPI评分较低，个体化地选择了新型治疗方案：Pola-RCHP联合西达本胺，并同样在4个疗程后取得了完全缓解的疗效。
病例三的患者较为年轻，但病情复杂，合并有BCL-2融合基因阳性等不利因素。经R-CHOP联合西达本胺方案取得了CR，虽在化疗间歇期发生肺部感染，但可控可管理，为后续的自体干细胞移植打下了良好的基础。在这三个病例中，西达本胺作为联合治疗方案的重要组成部分，通过下调MYC和BCL2、改善肿瘤微环境和协同免疫化疗多途径机制提升双表达DLBCL获益。与R-CHOP联用，可显著提高疗效且耐受性良好，从而改善双表达DLBCL患者的预后。从临床实践上印证了DEB试验（首个针对 中国双表达DLBCL 人群开展的随机对照3期试验）的结果： CR率高达73%，24个月无事件生存（EFS）率达58.9%。未来，也希望大家能在临床继续探索更优化的治疗方案，以进一步提高双表达DLBCL患者的疗效和预后，为患者带来更多的可能性。
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