江倩 教授
医学博士，主任医师，二级教授，博士生导师
北京大学人民医院 血液科副主任
北京大学人民医院青岛医院 副院长
国际CML基金会国家代表委员会成员
国际白血病及相关疾病比较研究协会委员
中华医学会血液学分会委员，白血病-淋巴瘤学组副组长
北京医学会血液学分会 主任委员
中国抗癌协会中西整合白血病专业委员会 主任委员
中国医药教育协会白血病分会 主任委员
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美国血液学年会即将在12月召开，围绕IDH1突变及治疗方式有大量数据被披露，您如何看待IDH1突变这个靶点的治疗前景？
江倩教授
自2009年IDH1突变与急性髓系白血病（AML）的关联首次被描述，临床专家对IDH1突变的探索和认识持续取得突破，患者的生存纪录不断被刷新，国内外多项数据显示传统化疗可将初治IDH1突变AML患者的生存期延长至12.6个月1，维奈克拉(Ven)出现后，初治老年患者的生存期被拓展到15.2个月2，2018年IDH1突变抑制剂艾伏尼布(IVO)在美国上市，2022年被中国国家药监局批准，初治老年患者的生存期近乎翻番，达到29.3个月3，未来基于艾伏尼布联合方案的探索值得期待。作为临床医生，我很欣喜看到本次ASH年会将有大量围绕IDH1突变及治疗方式的报告和探讨。
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今年ASH有报道提到IDH1突变对髓系肿瘤预后存在不良影响，您如何看待这个问题呢？
江倩教授
是的，目前IDH1突变对骨髓增生异常综合征（MDS）预后影响不良，这个临床医生是有共识的，IDH1突变也是IPSS-M预后评分系统的判定变量；在AML中，IDH1突变对AML预后的不良影响近来才在一些高质量的循证证据得到证实，IDH1突变AML患者往往更加难以缓解，生存期缩短4。今年ASH 美国的一项报道将去甲基化药物联合BCL-2抑制剂的患者分为低（TP53突变），中（FLT3-ITDmut 或 N/KRASmut ）和高（其他）三个获益组，研究共入组了91例患者，去甲基化药物联合维奈克拉在三组的生存期分别为4个月，5.7个月和11.8个月，在高获益组中，如果患者具有IDH1突变，患者的OS仅有3.2个月，IDH2突变则为12.5个月（P1474）5；德国（P4334）6和我国香港（P1569）7的两项报道中显示移植后的IDH1 mut MRD+可以预测AML复发，降低无白血病生存期和总生存期；这些数据都再次验证了IDH1突变对AML这一疾病的负面影响。
CCMTV
对于IDH1突变急性髓系白血病，我们是否有更加有效改善患者结局的治疗方案呢？
江倩教授
在前IDH1抑制剂时代，临床惯常使用基于维奈克拉的方案，今年ASH上一项美国的真实世界研究数据显示，在“Less frail”队列中（<65岁，或65-74岁但ECOG 0-1分）队列中IVO+HMA和VEN+HMA的CR率分别为47.4%和27.0%（P=0.007）, CR/CRi率分别为69.3% 和57.1%（P=0.093），6个月EFS率分别为64.2% 和42.9%（P=0.005），在“More frail”队列中也有相似结果，此外，这项研究也发现，非预期的医疗照护在艾伏尼布组更低，在“Less frail“ 或 “More frail”组中分别为 40.9% vs 73%( P<0.001) 和 31.8% vs 66.7%（P=0.002），对于IDH1突变，特异性靶向药物更加有效（P2855）。这个结论在今年ASH的一项META分析中也得到验证（P5196）8。
艾伏尼布联合维奈克拉似乎是改善IDH1突变AML患者预后的一个手段，临床医生关注的艾伏尼布联合维奈克拉联合或者不联合阿扎胞苷的数据在今年ASH上将会更新，这项研究共入组了56例初治或复发髓系肿瘤患者。中位年龄为69岁，没有患者因不耐受而停止治疗，研究的复合完全缓解率达到93%，至最佳缓解的中位时间为53天，三药组和两药组的MRD-率分别为86%和50%(P=0.037)，随访36个月，中位OS未达到，对于初治AML 3年OS率为71.4%，复发AML为52.1%，IVO + VEN ± AZA疗法显示较好的耐受性和生存获益（Oral 219）9;MD安德森也报告了类似的数据，50例患者接受AZA+ VEN+ IVO或地西他滨/ASTX727+VEN+IVO/ENA治疗，患者中位年龄71岁，复合完全缓解率达到92%，既往从未接受过治疗的AML患者，2年OS率达到94%，这是让血液专家印象深刻的一个数字，三联方案30天和60天的死亡率分别为0%和2%（P2883）10。会议还报道了一些其他的联合方式，数据也都非常积极，这里不再赘述。
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对于IDH1突变骨髓增生异常综合征呢？
江倩教授
从预后的角度来看，一项报道显示较低危MDS患者如果具有IDH1突变，其无白血病生存期受损，并且更容易转化为白血病（P4589）11，这与既往的研究结论是一致的，从治疗进展的角度来看，在上述研究中，入组的较高危组患者在一线接受基于去甲基化药物方案，维奈克拉方案等，在治疗失败后，如果接受IDH1抑制剂治疗，其生存期被延长到28.6个月，而接受其他治疗方案患者的生存期只有5.1个月。
基于AG120-C-001研究的MDS亚组数据，艾伏尼布在美国获得FDA批准上市，艾伏尼布单药在复发难治MDS中35.7个月的生存期，对输血依赖的改善12，延迟转白时间在当时数据发布时给MDS专家带来很多信心，但当时分析用的缓解评估标准是IWG2006标准，今年ASH的报道中研究者尝试用IWG 2023标准重新评估缓解率，患者的复合完全缓解率达到66.7%，达到复合完全缓解的中位时间为1.58个月（P1841）13。另一项报道中对此研究的血液学恢复做了分析，基线ANC为0.8 x 109/L，在艾伏尼布单药治疗的第一周期的第15天，中性粒细胞计数攀升至3.7 x 109/L，之后一直到第82个周期，ANC一直保持在2 x 109/L以上，（第67周期例外，ANC为1.8 x 109/L）， 基线的血红蛋白为93.1 g/L，第一周期的第22天101.8 g/L， 从第四周期开始，一直维持在100 g/L以上，血小板也有类似的情况（P3226）14。这和一项基础研究的结论不谋而合，IDH1突变小鼠模型中，IDH1突变表达上调与髓系祖细胞扩增以及中性粒细胞减少密切相关，突变CMPs产生的中性粒细胞少于其野生型对照组，表明 IDH1突变导致了MP在分化为粒细胞过程中出现缺陷，但是这种分化缺陷几乎可以被IDH1抑制剂完全逆转（Poster 1341）15。在艾伏尼布联合维奈克拉联合或者不联合阿扎胞苷治疗髓系肿瘤的研究中，入组了一部分MDS/MPN患者，既往数据显示复合完全缓解率达到100%，今年更新的生存数据显示3年OS率为81.5%（Oral 219）9，另外本次大会还将有联合CPX-351等药物的数据披露，大会期间再为大家详探讨解读。
总的来说，近些年，随着以IDH1抑制剂为代表的靶向药物在髓系肿瘤中数据的积累，各种联合方案方案竞相出现，髓系肿瘤患者的死亡风险大幅降低（P1844 & P4238）16，17，为患者更长生存、更好生存创造了更多希望和机会，未来我们仍需与患者、与研发业携手与共，实现髓系肿瘤的可防可治。
本内容仅供临床医生交流使用，不用做药品推广
1.Am J Hematol. 2022 Nov;97(11):1443-1452.
2.Clin Cancer Res. 2022 Jul 1; 28(13): 2753–2761
3.2023 ASCO, P142
4. Clin Cancer Res (2017) 23 (15): 4511–4522.
5. 2024 ASH annual meeting, Poster 1474.
6. 2024 ASH annual meeting, Poster 4334.
7. 2024 ASH annual meeting, Poster 1569.
8. 2024 ASH annual meeting, Poster 5196.
9. 2024 ASH annual meeting, Oral 219.
10. 2024 ASH annual meeting, Poster 2883.
11. 2024 ASH annual meeting, Poster 4589
12. Blood Adv (2024) 8 (15): 4209–4220.
13. 2024 ASH annual meeting, Poster 1841.
14. 2024 ASH annual meeting, Poster 3226.
15. 2024 ASH annual meeting, Poster 1341.
16. 2024 ASH annual meeting, Poster 1844.
17. 2024 ASH annual meeting, Poster 4238.
