2024：AI制药的元年？

学术 2025-01-22 05:00 广东

未来AI制药会否完全颠覆现代制药的“流程和节点”，开创出一个与现有制药模式截然不同、真正意义上的“AI制药”新时代？

2024年的诺贝尔奖公布后，AI迅速成为了各个相关领域里的热门话题，制药领域当然不例外。先有DeepMind的获奖作品AlphaFold，后有英伟达这位显卡教父给予行业背书，于是有一些乐观人士大胆预言：未来新药将不再以年计算研发周期，而是会缩短到以周来计算，十年之后便有望治愈所有疾病！

读者：梁老师，您觉得这种说法有道理吗？是不是过于乐观了？

老梁：我觉得做出这种预言的人，大多是缺乏对于制药过程复杂性和长期性的基本认识。

2024年早些时候，我在复旦大学医学院的演讲中，跟同学们探讨了一个有趣的相关性：通常，与某个疾病相关的基础科研取得突破之后，新药一般需要经历10年之后上市，其中约有3年是临床前研究，7年时间是临床开发。迄今为止，我尚未看到AI技术能将7年的临床试验缩短至7周的可能性，虚拟临床试验的科学考量还是其次的，在“不造成伤害”（Do no harm）为现代制药框架的前提下，法律和伦理的考量更为重要。

临床前可能缩短至30周甚至3周吗？

目前，药物研发大致需要3年的临床前药物研发，这一阶段可以分成药物分子的设计、合成以及一系列的药效评估和安全评估。

现在，先让我们做一个最乐观的假设：在未来十年内，AI可以完全取代人工在药物分子设计（这一点现在就可以做到了）、化学合成（预计10年内有望实现）和生化与细胞测试（这个应该肯定能实现的）。动物实验的瓶颈不是自动化的问题，而是要不要做的问题，我在后面讨论。

先说分子设计，这是AI的强项。它可以很轻易地设计（画）出无穷多个分子，远超人类的能力极限。但限制的因素有两个：一是化合物的成药性，目前的投入很多，十年内基本解决应该做得到的；二是合成上的可能性，即使AI能设计出理想的分子，但我们还要考虑目前合成化学是否能在相对短的时间内合成出来。你也许会说，我们接下来是做虚拟筛选，没必要合成这些分子了。但是为了让患者受益，最终还是要合成出来的。总不见得让患者也吃“虚拟药物”，被“虚拟治愈”吧。很显然，时间上的瓶颈不是设计，而是后续的合成。

现在我们来看合成环节，目前AI在这一领域的投入相对较少，因为目前的合成主要依赖自动化（A）技术，似乎不需要太多智能（I）来介入。不过，美国已有几家领先的大学实验室研发出了有限应用的AI合成原型，各大药企也对此有相当的投入。全能型的AI化学合成机器人应该也是指日可待了。

需要注意的是，这里的不可控因素是化学反应本身的速度，有些反应只需要几秒钟就能完成，而另一些反应则需要一两天甚至更长时间才能完成。因此，一个十步反应的AI合成（包括快慢反应、后处理和纯化）花费一周时间应该是合理的预期。

再来看生化和细胞测试。这里又要分“虚拟筛选”和“实际测量”了。

“虚拟测试”将如何替代“实际测量”

生化和细胞测试如果不实现很大程度上的“虚拟”化，显著缩短化合物评估时间是不可能做到的。

假设AI已经设计了1亿个分子，然后根据每个分子的成药性（这里不仅仅是化合物活性哦，还包括其他关键的药代动力学和药效学特性）完成了排序，仅仅用时一天！下一步应该是动物药效学实验和药物的安全性评估。

假设一百个AI化学合成机器人马力全开足，用一周时间将排序前100的分子都合成出来并完成纯化，成功率是100%（只考虑理想化的情形）。那么接下来就要进入实际测量阶段了。如果AI足够先进，我们有理由相信，这100个成药性排序靠前的分子中一定能找到符合临床候选药物标准的分子。经过3轮全自动化的实际测量，耗时一周，我们根据实测的数据获得了新的排序（应该与AI排序相差不大）。根据新排序，我们再挑出前10名的分子，进行动物实验和药物安全性评估。

如果AI足够I，我们应该可以跳过药代动力学试验。比如药物的半衰期、血药峰值时间、清除率和分布体积等参数，在不同物种如小鼠、大鼠、犬、猴子，最后到人都可以用AI精准计算，就不用再做实际测量了。

如果AI足够I，药效学实验也能虚拟化吗？不妨假设是可以的，AI可以根据不同物种的疾病模型精准地预测每个全新的化合物的药效。根据本人有限的理解，这个应该是蛮难的，因为化合物本身是全新的，没有多少数据做依托，可靠性从哪里来？非常希望AI能取得突破，把这一步也虚拟化。

最后是安评和毒理。这一步即使你能够虚拟化，估计监管部门一时半会也不会同意：出了事谁负责？药企负责还是AI公司负责？难不成要AI的程序员负责吗？只要安评和毒理不能虚拟化，那么缩短研发周期又遭遇瓶颈了。虽然急毒试验应该一两周就能完成了，但长毒试验一般至少3个月，经常要做6个月、1年、甚至更长。

当科学不再是限制性因素……

AI制药领域是一个极具挑战和日新月异的领域，几乎每时每刻都在突破人类固有的认知边界。我在上面讨论的，是将现有的制药模式逐步“AI化”或“虚拟化”的过程，有不少瓶颈需要突破。其实，这个过程从电脑问世就已经开始了，只不过现在似乎到了“拐点”，正式进入了快车道。

我们不妨再开一下脑洞：未来AI制药会否完全颠覆现代制药的“流程和节点”，开创出一个与现有制药模式截然不同、真正意义上的“AI制药”新时代？而不仅停留在当前的“AI辅助制药”阶段？

2024年12月于新泽西

作者简介

贵柏曾在默沙东新药研究院工作多年，潜心钻研药物化学，颇有建树。几年前回国加入药明康德，从事业务开发、项目管理和驻美运营。梁博士是《新药的故事》一书的作者。他以长期的积累、独特的视角和生动的文字，通过《老梁说药》栏目讲述新药研发“背后的故事”，令人耳目一新，脑洞大开。梁贵柏博士目前是偕怡制药联合创始人兼首席科学家，欢迎读者通过邮箱gbliang55@hotmail.com与梁博士联系。

编辑 | 毛冬蕾

mao.donglei@PharmaDJ.com

总第2318期

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