“合成致死”新搭档：百济为什么选择石药的MAT2A | 第一现场

学术 2024-12-23 10:42 广东

“合成致死”当然不是一个新话题。2014年，阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利获批，成为全球首个利用合成致死机制开发的肿瘤药物。十年间，全球有多款PARP抑制剂问市，而已经有了PARP抑制剂（帕米帕拉）的百济神州，还在挖掘“合成致死”赛道上的新秀，并且瞄准了PRMT5/MTAP的潜力。

一周前，百济神州宣布与石药就一款新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂（SYH2039）达成合作。根据协议，百济神州获得该产品在全球开发、制造及商业化的独家授权，并向石药支付1.5亿美元的预付款。

MAT2A也属于“合成致死”靶点。由于百济神州的管线中已有一款PRMT5抑制剂BGB-58067，此次合作，让大家开始期待MAT2A抑制剂与PRMT5抑制剂联用的前景。

先来看百济的自研管线BGB-58067。这是一款在研的第二代MTA合成致死性PRMT5抑制剂，能选择性杀死MTAP缺失的肿瘤细胞。MTAP缺失在所有肿瘤类型中发生率为15%，几乎6~7个肿瘤病人中有一个MTAP缺失突变。而第一代PRMT5抑制剂具有骨髓性毒性，FDA和临床医生对这类药物限制使用。

据百济神州方面介绍，BGB-58067避免对正常血液细胞的损害，避免第一代抑制剂出现的靶内血液学毒性。并且，该产品具有良好的中枢系统渗透性和较理想的半衰期。由于肺癌患者发生脑转移十分常见，大多数药物无法透过血脑屏障，因此治疗效果有限。百济神州的PRMT5抑制剂穿透血脑屏障的特性对发生脑转移的患者有可能带来更好的治疗效果。

百济神州在今年的Q3财报中提到，将计划在2024年内推进该产品进入临床开发阶段。

那么，MAT2A与PRMT5两个靶点联用的协同效应在哪里？研发客就这个问题采访了百济神州。公司在回复中解释道：“MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，其缺失会导致MTA的累积以及PRMT5的抑制，上调对PRMT5和MAT2A的敏感。MAT2A抑制剂可有效抑制细胞内的SAM水平，调节MTA/SAM比例，与MTA-协同PRMT5抑制剂形成协同增效作用，达到更强的肿瘤抑制活性。”

百济神州在采访回复中表示，基于内部对MAT2A和PRMT5两者协同关系的临床前评估及机制了解，公司认为MAT2A抑制剂联合PRMT5抑制剂具有达到更持续的药效和更广泛的药物响应的巨大潜力。MTAP的缺失存在于15%的各类癌症患者人群中，存在重大未满足的临床需求，希望通过MAT2A小分子抑制剂与PRMT5小分子抑制剂联合，给这部分患者带来同类最佳的治疗手段。

对于为什么选择石药的MAT2A抑制剂，百济神州表示，基于临床前研究，石药的MAT2A抑制剂SYH2039在多种MTAP缺失型肿瘤模型中展示了良好的体内外活性，同时也具有良好的药物动力学（PK）特性和安全性。SYH2039已经在中国进入1期临床研究，初步数据展现出了良好的安全性，PK特征和药效生物标记物的调控。通过此次合作，百济神州将拥有该通路的两款临床阶段药物的全球权益，可充分挖掘联用潜力，高效推动MTAP缺失型肿瘤的治疗方案。

提到MAT2A抑制剂，不得不提Agios这家公司。它的AG-270是第一个进入临床的MAT2A小分子别构抑制剂，但1期临床数据不理想。Agios在2020年将肿瘤学产品组合卖给了法国制药公司施维雅，AG-270也顺理成章地交到施维雅手里。

另一家公司IDEAYA 则在今年7月表示，公司旗下的一款在研MAT2A抑制剂，在MTAP缺失的尿路上皮癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的2期临床试验中取得积极的临床数据。并且，正在探索与安进的PRMT5抑制剂联合治疗。

国内不少公司也正在布局MAT2A抑制剂。其中，英矽智能的ISM3412是一款由人工智能辅助发现的高选择性口服MAT2A抑制剂，今年4月获FDA批准在美国开展临床试验，并在今年5月获CDE批准在中国开展临床。

总第2284期

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