FDA决策：四大ATTR药物命运如何？批准还是拒绝？| 第一现场

学术 2024-12-24 05:00 广东

• FDA在审评罕见病药物时，由于患者需求迫切且临床上可用的药物少，通常更注重临床获益，获批标准在某些情况下更有弹性；

• 临床终点的选择应基于科学严谨的依据，硬性终点（如死亡率、心血管住院率）具有明确的临床意义和统计学显著性，是FDA高度认可的；

• FDA对药物的生产过程和质控有严格要求，特别是对于如siRNA这种生产技术要求高、杂质成分复杂、产品稳定性差的药物。

近年来，美国FDA批准的数个罕见病新药引起了行业和媒体关注。美国FDA前资深临床审评员、海森生物医药首席医学官肖申博士分析，这主要是因为与常见病药物相比，罕见病药物的试验设计更灵活特殊。由于临床上可用的药物少，患者需求迫切，因此FDA在审评这类药物时，通常更注重临床获益，在某些情况下获批标准更有弹性。除此之外，在药品开发和评审过程中也有政策的鼓励和优惠。

拓展阅读

DMD基因疗法坎坷上市，我们专访了王亚宁

过去一年中，前FDA定量药理部部长、上海瑞宁康生物创始人及CEO王亚宁博士对心脏疾病遗传性淀粉样变心肌病（ATTR）保持了高度关注。ATTR-CM是一种罕见且严重的心肌病变，其发病率全球约为十万分之四。最近多款针对ATTR-CM的新药相继涌现。其中，TTR（转甲状腺素蛋白）稳定剂tafamidis、acoramidis和TTR沉默剂patisiran及vutrisiran的FDA审评过程尤为引人注目。

TTR稳定剂与沉默剂的机制解析

在研发客临床年会暨ChinaTrail16大会上，王亚宁总结了两种不同机制、4个药物的临床试验和FDA审评过程。此次讨论还邀请了前FDA生物统计审评部门负责人、诺思格首席科学官陈刚博士，肖申和前FDA驻华办公室助理主任、前CDE首席科学家、君实生物工业事务高级副总裁兼首席质量官王刚博士参与（下图）。

拓展阅读（上下滑动查看）

君实PD-1通过FDA检查背后的故事|FDA华人系列之王刚

四个案例了解FDA审评焦点|FDA华人系列之陈刚

从FDA幕后到台前，定量药理经历了什么？|FDA华人系列之王亚宁

肿瘤药研发能从慢病管理借鉴什么?｜FDA华人系列之肖申

细胞疗法CMC审评，FDA关注哪些风险点？｜FDA华人系列之杜新

FDA怎样鼓励CGT产品申报？| FDA华人系列之丁洪流

FDA不会故意拒批新药 | FDA华人系列之胡育志

王亚宁首先介绍了TTR稳定剂与TTR沉默剂的区别。“这有助于我们直观地理解这两类药物如何发挥作用。”他说，TTR是一个由4个单体组成的四聚体，负责转运甲状腺素等生理功能。当TTR四聚体不稳定时，会解离成单体并形成有害的淀粉样原纤维，导致淀粉样变性疾病。科学家基于特定基因突变（如T119突变）能增强TTR四聚体稳定性的发现，设计出TTR稳定剂。这类药物通过嵌入TTR结合甲状腺素的位置，增强四聚体间的相互作用，从而延长TTR在体内的存在时间，减少下游有害淀粉样沉积的产生，以达到改善临床终点的作用。

与此不同，TTR沉默剂则采用siRNA技术，从源头的基因水平上阻断TTR蛋白合成，有效减少单体产生，同时阻断正常TTR蛋白的合成。

“尽管TTR稳定剂和TTR沉默剂的作用机制相反，但最终目标都是降低有害淀粉样沉积。这两种药物各有优缺点，企业开发的方向要根据实际情况决定。”他说。

tafamidis：仅凭一项试验获批

tafamidis是辉瑞研发的一款TTR稳定剂，于2019年获批上市。作为唯一获批用于治疗ATTR-CM的药物。在一项临床试验中，tafamidis的主要终点是复合终点，涵盖了全因死亡率和心血管相关住院率。研究结果显示，与安慰剂组相比，接受tafamidis 80毫克治疗的患者在复合疗效终点上的获益达到临床和统计意义（p=0.0006），其中全因死亡率降低（HR=0.7，p=0.026），心血管相关住院率也有所下降（p<0.0001）。接受tafamidis治疗的患者心血管相关住院率为52.3%，安慰剂组为60.5%。

王亚宁认为，FDA之所以仅凭一项试验就批准了tafamidis，是因为它关注到死亡率，还降低了心血管住院率，且p值远低于FDA要求的0.01（如果只靠一项关键性临床试验支持批准）。此外，所有次要终点均达到预期，且在亚组分析中表现出高度一致性。因此，他认为，FDA基于这一数据，批准药物是恰当的，并向业界传递了明确信号：设计良好而且疗效显著的一个III期试验数据足以支持上市。

“这为后续药物研发树立了标杆，即通过试验证明药物在关键指标（硬终点，更有临床意义的终点）上的疗效，获批几率会大一些。”王亚宁总结道。

acoramidis：稳定剂领域新星

acoramidis是由BridgeBio Pharma研发的一款TTR小分子稳定剂。11月23日，FDA批准了Acoramidis获批用于治疗ATTR-CM，该药也是首个在药物标签上标注可几乎完全稳定TTR蛋白的获批产品。使用acoramidis以后，30个月时复合ACM和复发性CVH事件减少42%，CVH事件累积频率降低50%。该药的临床试验采用了新的临床终点，并在研究过程中进行多次调整。与辉瑞的药物不同，acoramidis的试验终点更多样，不仅关注死亡率和住院率，还涵盖了6分钟步行距离（Six minutes walk）和NT-proBNP（末端脑钠肽前体）水平等多个指标。

主要分析采用了分层Finkelstein-Schoenfeld（FS）方法，从最初两步FS分析（即任何原因导致的死亡和心血管相关住院）更改为三步分析（任何原因导致的死亡、心血管相关住院和6分钟步行距离），随后又变为四步分析（任何原因导致的死亡、心血管相关住院、6分钟步行距离和NT-proBNP水平）。

结果显示，acoramidis在降低全因死亡率、心血管住院率等方面优于安慰剂组（FS检验统计量：5.015；P<0.0001），并得出获胜比为1.8（95%置信区间：1.4至2.2）。此外，该药物还改善了患者NT-proBNP水平和6分钟步行距离等次要终点指标。

王亚宁认为，评估药物疗效要综合考虑多方面，尽管acoramidis在单独生存分析指标上未达到p<0.05，但是点估计值依然显示acoramidis将全因死亡风险降低23%，而且该药疗效总体表现以及在其他临床终点（心血管住院率降低50%）上都明显获益且达到非常强的统计学意义，FDA仍批准其上市申请。“FDA综合考虑药物的疗效、安全性及临床意义等多个方面，以确保决策的科学性和合理性。”

patisiran：沉默剂领域的挫折与教训

Alnylam公司开发的patisiran在ATTR-PN（神经类适应症）已获FDA批准，其通过显著抑制TTR蛋白合成，使TTR水平降低近80%，预期有效减少了淀粉样沉积，从而改善患者症状。然而，当patisiran尝试申请ATTR-CM时，却遭遇了FDA的拒绝。王亚宁指出，这主要是因为其3期临床试验仅持续12个月，且主要评估指标未能直接展示对死亡率或心血管住院率的显著影响。

王亚宁说，尽管APOLLO-B试验显示patisiran在六分钟步行和生活质量问卷分数上有所改善，但FDA强调，对于心脏适应症，必须展示药物能降低死亡率或心血管住院率，或显著改善与这些终点相关的生活质量。

下图显示为期12个月的试验，其中在前6个月，两条疗效曲线几乎重叠。在6分钟走路测试中，试验组相较于安慰剂组的改进在12个月时仅为14.7米，而基线时患者已能行走364米，“这样的改进幅度在临床实践中并不明显。”王亚宁说。

此外，FDA参考了辉瑞30个月的试验数据，发现在12个月时，辉瑞的药物在六分钟步行和生活质量问卷分数上明显优于patisiran。基于这些对比，FDA认为，尽管patisiran有统计学意义，但市场已有更优药物，虽然专家评审团以多数票支持该产品，但FDA最终未采纳专家意见。

“patisiran在ATTR-PN取得了成功，于2018年获得了FDA的批准。然而，当patisiran尝试申请ATTR-CM适应症时，却遭遇了挫败。尽管其在3期试验中达到了显著的统计学意义，但FDA认为其临床获益并不充分，尤其是相对于已经上市的tafamidis，因此拒绝了其上市申请。这反映了FDA对药物临床获益的严格要求。虽然美国法律不要求后上市的药物一定要优于已经上市的药物，但如果FDA认为后来的药物疗效明显比已经上市的药物差，FDA有权拒绝这样的药物上市。”王亚宁总结道。

vutrisiran：沉默剂的新希望

vutrisiran是Alnylam公司开发的另一款针对ATTR-CM的siRNA疗法。该药展现了创新性的研究设计，对于其他罕见病药物研发具有借鉴意义。临床试验设计采用了跨试验的patisiran的安慰剂数据作为参照，以评估vutrisiran的疗效。此外，vutrisiran的给药频率较低（每3个月一次），且对目标蛋白的降低程度与patisiran相当。这使得vutrisiran具有独特的优势。

Alnylam在为ATTR-CM适应症向FDA申请时，做出了两次调整。首次是在中期分析，公司考虑到中期分析会消耗统计显著性水平，因此决定取消这一分析，将统计显著性保留至试验结束时使用。第二次调整发生在试验结束时，公司决定将试验从30个月延长至33个月，以收集更全面的数据。王亚宁认为，这一决策虽然对股价造成了影响，但长期来看，有助于提升药物审批的成功率。这一调整得到了FDA的接受。

在试验结果公布后，复合疗效终点和全因死亡率都达到了有统计学显著意义的优效。Alnylam已经提交了申请，FDA已经于11月25日接受申请开始审评，预计将于2025年3月23日做出审评结论。

FDA的临床逻辑与试验设计要点

肖申在FDA期间负责心肾代谢疾病创新药物的评审，上述这4个药都属于他以前负责审评的部们，因此一直受到他的关注。

“我们不仅要了解这4个药是否获批，更重要是探讨FDA审评背后，如何确定这些药物相关的安全、有效性的依据。”肖申说，“我们要明确，什么条件下应批准一个药物，什么条件下应拒绝批准，如何全面评估药物的风险与获益。这才是讨论这几个案例的目的。”

在设计临床试验方案时，肖申认为，有几个核心要素要考量：首先是临床终点选定，其次是受试者群体的界定（即纳入与排除标准），第三是药物剂量及治疗周期的确定，第四是安全性评估。此外，规范的临床运营对确保数据质量同样重要。

具体而言，临床终点的选择要基于科学严谨的依据，如首个药物tafamidis获批案例中，FDA依据心血管原因导致的死亡率这一硬性终点指标，该指标具有明确的临床意义和统计学显著性。在选择替代终点时，应确保能够反映患者生活质量的显著改善，如第二个药物acoramidis中提到的6分钟步行测试，需明确展示对患者功能的影响。

关于药物拒批的原因，除了终点指标选择不够“硬”或缺乏充分依据外，随访时间的充足性也是关键。例如，相较于12个月的随访，36个月的长期随访能提供更丰富、可靠的数据支持，特别是对慢性疾病患者，长期跟踪能揭示更深远的治疗效果。

此外，受试者纳入标准对于试验成功率同样重要。这要求研究者理解疾病特征、药物作用机制及潜在疗效差异，制定出既科学的纳入标准。

罕见病药物试验统计学指导思路

陈刚认为，在罕见病药物试验设计中，统计方法扮演重要角色。针对罕见心血管疾病的试验设计，可从几个维度分析：第一是临床终点，可分为三类。首先是硬性终点（Hard Endpoints），这直接关联到患者的重大健康事件，如死亡或因心血管疾病（如心衰）导致住院。这类终点因其反映患者的健康获益，故而受到监管机构的高度认可。

第二是生活质量终点（Quality of Life Endpoints），聚焦于患者的生命质量，例如通过评估心衰患者的日常活动能力，六分钟步行等，来衡量治疗对患者生活状态的改善。这类终点同样被监管机构接受，但这类终点疗效结果需具备明确的临床意义。

第三是生物标志物及生化指标终点（Biomarker-Driven Endpoints）：这类终点涉及生物标志物或生化指标的变化，通常用于2期或3期试验中，作为药物疗效的间接证据。然而，这类终点的使用需谨慎，通常要与其他终点相结合。

陈刚进一步从统计学角度深入剖析了这三类临床终点的特性，特别是对于第一类终点——时间至事件（Time-to-Event）终点进行了阐述。

首先，时间至事件终点，如生存率，同时考虑了时间（即事件发生前的时间长度）和终点（如死亡或住院）两个要素。其统计方法着重于比较两条生存曲线（如治疗组与对照组）的整体差异。

其次，在统计方法分类上，大致分为两类：一是整体比较法，关注两条曲线在时间轴上的总体差异；二是权重比较法，比如关注曲线中间部分（即事件发生率较高的时间段）的差异；或者针对某些药物疗效延迟显现的情况，可能需要在更长时间段内观察曲线分离，即关注曲线后面部分的差异，所谓的“喇叭口”现象。

第三，陈刚还介绍了在心血管领域试验中用到的Win Ratio方法。针对时间至事件终点中同时包含多个不同重要性终点（如死亡和住院）的情况，统计学家Pocock 在2012年首次提到了用Win-ratio的方法来分析心血管复合事件，并推荐在有合理预设的匹配策略时，采用匹配法来进行相关分析。同时，他也指出，在没有合理的匹配策略时，采用非匹配的方法来进行相关计算，结果依然是无偏的，而且这种方法更加保守，相较匹配的方法会使Win ratio 更趋近1，且计算95% CI 和p 值更复杂。

对于注册临床试验，FDA出台了相应指南强调注册试验疗效证据的充分性。2019年，FDA发布了Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness Based on One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence。该指南指出，对单一研究而言，为证明药物有效性，其p值需达到显著性水平（通常小于0.001）；若有多项研究支持，则p值要求可适当放宽至0.05。这一标准体现了FDA对药物有效性证据严格的审查态度。

陈刚说，近年来，在罕见病药物的临床试验中，生命质量（Quality of Life）的评估可以被解释并且可以使用不同评估方法。然而，无论是FDA还是CDE要求药物疗效仅改善生活质量不够，这种改善必须显著且具有实际临床意义。同时监管经常会要求一些临床获益指标作为co-primary 或者次要终点并给出合理统计假设。这一标准无疑给企业带来了压力，每增加一个评估终点，所需样本量要相应增加，但真正挑战在于如何确保这些指标同时具有统计学意义及临床意义。

siRNA的审查要求及vutrisiran插曲

王刚介绍了FDA对小分子和小核酸药物，特别是后者生产过程的现场核查要求。他指出，这四款药物包含了小分子和小核酸药物，两者在成分和生产工艺和生产体系非常不同。

化学药物和siRNA虽然都经化学合成，但后者因其核苷酸链短，合成方式更特殊，需要特定的酶和精确的双链比例，并要用脂质体包裹，生产技术要求更高。它的杂质成分复杂，有溶剂和化学杂质等，包裹过程容易出现空壳及颗粒问题，纯化难度大，产品稳定性差。此外，两者均为注射剂，王刚强调，FDA对注射器本身的审查比口服制剂更严格，尤其对于无菌、微生物及内毒素控制。相比于小分子和抗体，中国公司在siRNA生产及质控方面经验较少。

此外，王刚还提到，vutrisiran在审评过程中遇到了一个小插曲。当药物即将获得FDA批准时，由于外包装说明书和生产工厂的变更，审批被FDA延期了三个月以充分调查其变更过程中的生产工艺、生产体系是否稳定。“在美国，递交检查材料时必须包含完整的材料。”

最后，王亚宁总结说，通过对tafamidis、acoramidis、patisiran及vutrisiran的剖析，可以得出以下启示：在设计临床试验时，应仔细与监管部门和研究者讨论临床终点的设定，根据实际情况进行灵活调整。CDE在审批过程中也可能面临类似的情况。他说，无论是在美国还是中国，药物审批都是一个严格而复杂的过程，需要全面考虑药物的疗效、安全性和临床意义。

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com

总第2294期

访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看

www.PharmaDJ.com

研发客

由行业资深中英文独立编辑创办，致力于成为医药行业发展路上的指明灯。

最新文章

FDA加速批准新规，如何判断确证性试验“顺利进行”？ | 第一现场

分段、跨境、原研地产，MAH制度改革热词 | 年度

4.28亿美元！Aditum Bio完成第3期基金募集 | 第一现场

跳出PD-L1阴性“陷阱”，康方怎么做的？

科伦博泰塔戈利单抗（科泰莱®）获得中国国家药品监督管理局批准上市 | 新闻稿

AI 难过数据关？| 临床运营在中国

2024年临床失败的10款新药 | 第一现场

我最难忘的2024，寄语行业2025（下）｜年度

我最难忘的2024，寄语行业2025（上）｜年度

聚焦类器官全流程解决方案，伯桢生物完成A+轮融资 | 新闻稿

盟科药业荣获2024年“上证·金质量”科技创新奖 | 新闻稿

盟科药业自主研发的抗NTM感染新药MRX-5获FDA孤儿药资格认定 | 新闻稿

《康替唑胺治疗结核病专家共识》线上首发，为耐药结核病治疗提供新策略 | 新闻稿

研发客编辑部休假通知

有望比奥马珠单抗更优济民可信IgE单抗出海 | 第一现场

FDA决策：四大ATTR药物命运如何？批准还是拒绝？| 第一现场

赛默飞供应链副总裁：如何应对制药供应链“风暴” | 资讯

箕星引进一款小分子GLP-1受体激动剂 | 第一现场

“合成致死”新搭档：百济为什么选择石药的MAT2A | 第一现场

行业风投和CEO给Biotech的五个生存建议 | 投资观察

从华尔街到白宫：Roivant故事背后的医药创新启示 | BD交易

2024年FDA批准44种新药，覆盖重大慢性疾病与罕见病 | 第一现场

科伦博泰TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT,佳泰莱®）新药上市庆典隆重举行 | 新闻稿

赛诺菲再出手！拟收购箕星小分子新药中国权益 | 第一现场

7年最低！2024 M&A总额和预付款齐降 | 第一现场

2024裁员TOP5药企：强生、BMS、拜耳、武田、辉瑞 | 第一现场

PD-1还能保留“全人群”标签吗？FDA可能已有答案 | 第一现场

联合糖编辑疗法，复宏汉霖拟拓宽汉利康自免版图 | 新闻稿

宜联生物医药YL201获美国FDA孤儿药资格认定 | 新闻稿

减少1200万！美国医保Medicaid参保人数继续缩水 | 第一现场

哪些投资人还留在创新药牌桌上 | 投资观察

赛默飞Patheon出海服务专区全新登场 | 新闻稿

85亿丹麦克朗！诺和诺德在丹麦新建生产基地｜第一现场

“内地公司要对香港保持信心” | 遇见梁传昕

中国医药质量管理协会CRO分会2024第四次会议圆满落幕 | 新闻稿

研发客2025资本市场调研：新起点

盟科药业推出全新12片包装规格康替唑胺片，借力代理销售模式助推市场拓展 | 新闻稿

第一三共斥资约11亿元首次在中国建立ADC工厂 | 第一现场

诺和诺德药物研发加速器首批项目公布 | 第一现场

先锋折戟，TIGIT单抗是摩天大厦还是空中楼阁？| 行业观察

亚盛医药ASH多项数据耀眼，全球竞争优势再升级｜第一现场

拜耳Co.Lab共创平台在华再迎三家入驻企业 | 新闻稿

首个RSV mRNA疫苗存疑，FDA暂停临床 | 第一现场

开拓日本市场的春天来了？| 第一现场

艾伯维扳回一局！帕金森药tavapadon3期临床达积极顶线效果 | 第一现场

与哈佛大学教授对话：中美生物科技合作的现状与展望｜第一现场

赛默飞美国本德工厂完成扩建，加强全球口服固体制剂能力 | 新闻稿

刘勇军已从石药集团离职 | 第一现场

完全缓解率100%！默沙东ROR1 ADC有望建立DLBCL一线治疗新标准｜第一现场

22%升至51%，国内哪类资产交易在增加？| 行业观察

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉