跳出PD-L1阴性“陷阱”，康方怎么做的？

学术 2025-01-06 05:00 广东

• COMPASSION-15研究在PD-L1低表达人群占比数据高于既往其他免疫疗法一线胃癌Ⅲ期研究；

• 双抗设计可避免抗PD-1和抗CTLA-4联合疗法的短板；

• 挑战PD-1/L1抑制剂耐药问题；

• 以卡度尼利和依沃西为基石探索联合疗法，迭代现有标准治疗。

FDA的ODAC会议对PD-1抑制剂在PD-L1阴性（CPS<1）人群的临床使用投了反对票。最近，百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗在美国获批了成人胃癌一线治疗，FDA将使用人群限制在PD-L1表达水平为CPS≥1。这表明当前FDA的态度和ODAC一致。

然而，在会议同期，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利联合化疗在国内拿到了胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌“全人群”适应症的上市批件。

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胃癌在中国是高发癌症，其中PD-L1 低表达（CPS<5）的胃癌患者占比近半，阴性（CPS<1）患者群体数量也相当大。而在卡度利尼单抗的关键性3期临床研究中，康方生物纳入了高比例的PD-L1低表达/阴性人群，与国内真实世界PD-L1表达情况一致。

“卡度尼利单抗联合疗法的全人群方案获批上市，将使得很多原本无法从PD-1/L1单抗联合方案中获益的PD-L1低表达/阴性人群也有了高效的免疫治疗选择，弥补了当前晚期胃癌免疫治疗策略的不足。”康方生物的高级副总裁闵静博士表示。

研究纳入高比例低表达人群

2024年AACR大会上，康方生物口头汇报了卡度尼利单抗一线治疗胃癌的大型3期临床试验COMPASSION-15研究的中期分析结果。卡度尼利单抗主要基于该研究的结果在国内拿到了上市批件。

结果显示，对于PD-L1低表达的患者，在中位随访18.69个月时卡度尼利单抗联合化疗的中位总生存期（mOS）可达到14.8个月，优于对照组单独使用化疗的11.1个月，HR值为0.70。在PD-L1 阴性（CPS＜1）的人群中，卡度尼利单抗联合化疗组的HR值降低至了0.77。在全人群中，mOS也达到了15个月（对照组：10.8个月，HR 0.62）。

值得一提的是，该研究纳入PD-L1 CPS＜1的患者占比高达22.95%（140/610），PD-L1 （CPS＜5）的患者占比达到49.84%（304/610），基线PD-L1低表达和阴性人群比例与中国真实世界胃癌患者的PD-L1表达情况一致。

“虽然该研究在PD-L1低表达人群占比数据高于既往其他免疫疗法一线胃癌Ⅲ期研究，但卡度尼利方案仍然取得了优异的全人群疗效，这体现了卡度尼利单抗对于PD-L1低表达和阴性人群的优势疗效。”闵静表示。

康方生物高级副总裁闵静博士

她还提到，目前没有检索到有相关文献显示国内和国外的PD-L1表达情况存在明显差异，这意味着该疗法具有全球竞争潜力。

“目前卡度尼利单抗在临床上表现出的全人群获益特征，使得晚期胃癌患者在进行系统治疗中无需顾虑PD-L1的表达水平，既不会造成检测资源的消耗，减少病情延误，也能收获整体优异的抗肿瘤疗效和安全性，其具有对整体肿瘤免疫治疗格局迭代的潜力。”闵静表示。

闵静告诉研发客，卡度尼利“两种机制起到协同增效的作用的同时，不良反应发生率与PD-1/L1抑制剂相当，低于CTLA-4抑制剂或双免联合方案，使其能充分发挥抗肿瘤疗效，从而实现了PD-1抑制剂没有达成的临床获益。

从机制上来看，卡度尼利通过阻断PD-1受体直接激活T细胞来杀伤肿瘤细胞，以及通过阻断CTLA-4受体，在免疫反应早期诱导大量T细胞产生，同时阻断调节性T细胞（Treg）的抑制信号，从而改善抑制性免疫微环境，提高T细胞的抗肿瘤作用。

为什么是双抗？

已有临床研究表明，抗PD-1和抗CTLA-4的联合疗法比使用PD-1单抗单药治疗能显著提高临床获益，但这一联合疗法的毒性增加使其应用场景十分受限。于是，可以既降低毒性又实现疗效的双抗成了重要方向之一。

“理论上，只要有临床需要和生物学意义，又和双靶点相关的问题，都可以尝试用双抗来解决。”闵静说。

据闵静介绍，卡度尼利单抗是利用Tetrabody技术将自主研发的PD-1单抗的全部和CTLA-4单抗的部分组合在一起，形成的PD-1/CTLA-4双特异性抗体。在PD-1与其配体（PD-L1和PD-L2）和CTLA-4与其配体（B7.1和B7.2）同时存在时，卡度尼利单抗显示了较高的竞争性结合活性，能够竞争性阻断PD-1与其配体以及CTLA-4与其配体的结合。阻断后，IL-2和IFN-γ分泌水平的提高可激活T细胞，提升T细胞活化效应。

免疫检查点阻断抗体引起的免疫相关不良事件，通常与携带 Fc 受体的免疫细胞的募集有关。卡度尼利单抗采用Fc-null设计（Fc端效应沉默设计）来应对这一问题。 “其去除ADCC（抗体依赖性细胞毒性）、ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用）和CDC（补体依赖的细胞毒性效应）效应达阴性水平，可避免Fc介导免疫细胞活化引起的效应T细胞损耗，提升疗效；同时降低ADCR效应，降低irAE发生率，增加药物安全性。”闵静说。

PD-1和CTLA-4 通常共表达于肿瘤浸润淋巴细胞中（TILs）, 在外周组织淋巴细胞中很少共表达。据闵静介绍，卡度尼利单抗具有的四价结构使其与TILs的亲和力比外周淋巴细胞更强，可同时结合两个不同细胞上的CTLA-4和PD-1，使其促进肿瘤微环境中更多TIL的聚集，从而提高抗肿瘤活性和安全性。因此，静脉注射给药后药物也更容易逐步富集在肿瘤微环境中，使正常组织分布的药物浓度降低，提高疗效的同时减少不良反应，增强安全性。

拓展适应症边界

除胃癌外，卡度尼利单抗还在多种恶性肿瘤中展现出超越单靶点抑制剂的临床治疗潜力。

例如，卡度尼利单抗在一线治疗晚期宫颈癌治疗的3期临床研究中也表现出“不论PD-L1表达水平”的全人群获益的抗肿瘤疗效。

解决PD-1/L1不能解决的问题，除了在PD-1/L1疗效有限的PD-L1低表达或阴性人群具有很好的疗效之外，PD-1/L1抑制剂耐药是一个需求更加巨大的市场。

在今年的亚洲肺癌大会（ACLC）上，上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授口头汇报了卡度尼利单抗对于PD-1抑制剂经治耐药的非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅰb/Ⅱ期临床研究结果。从初步的疗效数据来看，卡度尼利单抗联合方案对晚期免疫治疗耐药NSCLC患者显示出了具有前景的抗肿瘤疗效，有潜力成为这类晚期患者治疗的新选择。

据悉，康方生物已开展多项卡度尼利单抗用于治疗免疫耐药或免疫治疗响应不佳肿瘤的临床研究，包括联合普络西（VEGFR-2单抗）方案用于治疗经PD-1/L1抑制剂联合化疗治疗进展的晚期胃癌的关键注册性3期临床研究（AK109-301）和联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1表达阴性的NSCLC的关键注册性3期临床研究（AK104-307）等。

康方的下一程

除了卡度尼利和PD-1/VEGF双抗依沃西这两款广谱肿瘤免疫双抗，康方的在研管线还包括超过11个潜在全球首创/同类最佳的双特异性抗体、多特异性抗体和双抗ADC药物等。

整体来看，康方生物已经在卡度尼利和依沃西这2款拳头产品进行了兼具广度和领先性的适应症布局。卡度尼利单抗针对16项肿瘤适应症开展了23项以上的临床研究，包括8个关键/3期临床研究已或阳性结果/进行中，覆盖胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌各大适应症；依沃西针对17项肿瘤适应症开展了25项以上的临床研究，9项涉及肺癌、头颈鳞癌、胆道癌、胰腺癌的3期临床研究，包括多项国际多中心3期临床研究。

“接下来，我们还将以这两款广谱肿瘤免疫双抗为基石探索联合疗法，不断迭代现有标准疗法，同时继续高效开发其他具有创新价值的多特异性抗体新药，进一步夯实我们在多特异性抗体领域的护城河。”闵静表示。

今年10月，康方生物成功融资19.42亿港元，其中70%的金额将用于加速其自主研发新药在全球范围内的临床开发，主要是核心产品在中国和全球的临床开发。2022年，康方生物与Summit Therapeutics合作开展了依沃西多项国际3期临床。闵静透露，未来更多多特异性抗体产品也将陆续通过多种方式加速国际市场的开发。

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com

总第2303期

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