分段、跨境、原研地产，MAH制度改革热词 | 年度

学术 2025-01-08 05:00 广东

• 试点后更广泛、常态化的分段生产有待明确的法规发布；

• 目前的法规体系没有对跨境持有提供实施路径；

• 原研药转为境内生产后，反而失去了创新药属性。

2025年开端，广东药监公布首次分段生产的试点品种，珠海联邦的利拉鲁肽、德谷胰岛素和司美格鲁肽。这也是《生物制品分段生产试点工作方案》发布后的首次试点公开品种。

2024年，围绕药品上市许可持有人（MAH）制度的多项政策规定开始试点或实施，例如生物制品分段生产试点、进口原研转地产的落地实施，也有行业集中讨论和呼吁的热点话题，如跨境持有和跨境分段生产。

热点话题背后仍有很多难题待解。研发客在梳理这些法规后发现，国内生物制品分段生产还受到原液概念规定的阻碍，试点后更广泛、常态化的分段生产有待明确的法规发布；跨境持证和生产在国内推行还不成熟，MAH持有人的能力亟待提升，监管机构的权责划分需要明确；原研地产化的逐步推行受跨境生产未放开的掣肘。

更广泛的分段生产

生物制品分段生产已开始在国内试点实施，自10月试点工作方案发布后，详细的现场检查指南和ADC注册申报技术要求相继出台。利好层面是毋庸置疑的，有利于资源配置的专业化分工，鼓励创新药开发。

当下对生物制品分段试点，讨论最多的原液和制剂分开生产，而这在海外已是常态化实施。

长期以来，为了便于溯源和管理，既往国内监管机构不允许生物制品的原液和制剂在空间上分开。CDE在2021年6月发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则(试行)》中指出，“原则上，原液及中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤”。两者被认为是连续的生产工艺。

但实际上，原液和制剂的生产工艺不同，原液主要是培养和纯化等生产工艺，制剂的生产侧重于灌装工艺。创新药的生产对生产工艺有不同的要求，因而存在对原液和制剂灵活设置不同生产场地的强烈需求。从长远来看，生物制品分段生产是迟早的事。

更进一步讨论，优锐医药副总裁、注册负责人付洁鹰认为，原液和制剂的分开只是狭义的分段生产，更广泛的生物制品分段应是例如将原液分为上下游，甚至是上中下游分段，因为部分生产厂无法实现所有原液的生产，特别是对于ADC等特殊生物制品，广泛的分段生产是更好地适应MAH制度、优化整个生产资源的诉求。

实操层面，此前部分胰岛素、化学药物、新冠疫苗和治疗药物已开始了分段生产的探索，证明了生物制品分段生产的可实施性，例如诺诚健华的奥布替尼的分段生产跨北京、江苏、广州和上海四地进行。

而跨省权责划分不明确，出现质量问题容易推诿，这也是MAH制度下开展委托生产一直面临的问题。“各个省局之间协作机制需要明确，而分段生产试点方案中没有对各省局的联动政策进行规定。”付洁鹰说。

可见，分段生产后监管部门跨区域的权责划分和协调监管都应在后续法规中进一步明确，而当下的试点，是为后期分段生产的进一步扩大产品和区域积累实践经验。

跨境持证和分段生产：尚不成熟

跨境持证是MAH制度实施下的另一个热点话题。国内已广泛实施的MAH制度已将持有人和生产场地解绑，从字面上看，跨境持有和生产没有被禁止。

不过，跨境持有和生产相应的申报流程仍然缺席。目前，国内MAH制度仅支持“境外持有、境外生产”和“境内持有、境内生产”两种形式，而未见“境外持有、境内生产”和“境内持有、境外生产”两种跨境持证方式。

现行《药品管理法》规定，境外持有人应在国内指定境内责任人，履行药品上市许可持有人义务，与境外持有人承担连带责任。国家药监局也在2024年11月发布并实施了《境外药品上市许可持有人指定境内责任人管理暂行规定》（以下简称《暂行规定》），对境外持有人和境内责任人进行了最新规定。

但目前的法规体系和《暂行规定》没有对跨境持有提供实施路径，在实践中，由于无法适应行业需求而带来一些现实问题。

例如，国内企业出海建立研发中心和生产场地，却无法成为海外研发产品的持有人。从境外license in项目的国内企业，已在签署的商业合同中明确了全权责任，理应承担产品在国内的全生命周期的管理责任，却因为生产场地在境外，无法成为产品的MAH持有人，只能作为产品的境内责任人。跨国企业在境内设立的子公司，因进口产品的生产场地设在境外，无法作为产品的境内持有人，只能做责任人，负责药品上市后管理。

国内一家知名药企注册事务部负责人（以下简称“该负责人”）告诉研发客，跨境的分段生产在实操层面还不成熟，需要在跨境持证和分段生产试点并积累经验后，慢慢放开跨境分段生产。

而政策的试探并未停止。2024年7月上海发布的《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》，其中就提到“探索推动生物药跨境在沪分段生产”。国务院办公厅最新发布的《关于全面深化药品医疗器械监管改革促进医药产业高质量发展的意见》也提到，“支持符合条件的境外药品上市许可持有人在统一的药品质量管理体系下，以自建产能或者委托生产形式开展跨境分段生产。”

原研地产：红利下的“冷”思考

鼓励原研地产化，是2024年发布的申报资料明确、流程相对完善的政策之一。

1月发布《关于优化已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请相关事宜的公告》，即第49号文。尤其是给予了“优先审评审批”的红利，49号文提到，“对原研的化学药品和生物制品转移至境内生产的药品上市注册申请，纳入优先审批适用范围。”而后陆续发布了针对化学药品、治疗用生物制品、预防用生物制品具体的申报资料要求。

从注册情况看，已有部分产品陆续开始申报或获得批准。基石药业的阿伐替尼境外转移至境内生产的药品上市注册申请已获NMPA批准，普拉替尼已递交了转至境内生产的上市注册申请。拜耳的利伐沙班、赛诺菲的厄贝沙坦氢氯噻嗪都已递交了进口原研转地产的注册申请并授予优先审评。

其实，鼓励原研转地产并非是一个新概念。早在2021年国务院印发的“十四五”规划，鼓励引进先进的技术以提升国内产业整体的技术水平。该负责人表示，今年发布的转地产相关事项的公告，是响应国务院《关于进一步优化外商投资环境加大吸引外商投资力度的意见》中加大引进外资力度的实际举措。

优化外商投资环境的同时，能够加快药品的上市进程，降低生产成本，提高药物可及性。该负责人认为更重要的是鼓励了新质生产力，“国家一直在鼓励有临床价值导向的创新药开发，原研地产后，不同于以往重复性的仿制药生产能力，创新药的生产技术和生产能力将会得到全方面的升级”。

不过，在政策红利下，原研转地产还是需要更多“冷”思考。核心问题之一，是原研药转为境内生产后，反而失去了创新药属性。

从各类药品的申报资料要求中能看到，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，化学药按仿制药申报，治疗用生物制品以3.4类（其他生物制品）申报，预防用生物制品以3.3类（境内已上市疫苗）申报。“这从本质上更改了药品的创新属性，一定程度会影响很多跨国药企将原研新药转到境内生产的积极性。”付洁鹰说。

付洁鹰还指出，转为本地生产后，理想的情况是产品降低成本，从而才有可能面对集采的挑战。“但实际上目前国内CDMO的成本也在逐年增高，还要收回转移的研发成本，因此境外产品是否转地产也要综合权衡利弊，这是值得思考的问题。特别是在集采背景下，能看到目前有一些进口药品已经退出医院端市场的现象出现。”

此外，境外转境内生产还受到跨境分段生产的掣肘。在当下跨境分段生产法规还未明确的政策环境下，进口药的全部生产工序必须全部在境内完成，如生物制品的原液和制剂全部转移在国内生产，转移的难度大大增加。因而也能看到，目前申报原研地产的产品绝大部分是化学药物，生物制品的风险和难度较大。

综上，可以看到在MAH制度推行下，生物制品分段生产试点、跨境持证以及原研地产化都在以小步快跑的方式往前推进。可以期待的是，在试点中不断积累经验，逐步调整和放开政策，以更好地适应监管和行业市场发展。

编辑 | 姚嘉

yao.jia@PharmaDJ.com

总第2305期

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