本周群中有同行朋友讨论到一个关于上市后产品用于临床研究的问题：
问题:有一个品种，有A、B两个适应症的IND批件，并且两个适应症的规格不同。A适应症上市后在场地1生产商业化产品（定义为工艺1），同时也在计划做上市后变更将其生产场地变更为场地2，同时伴随生产规模放大(定义为工艺2)。现在B适应症要上III期了，并且还要用到新的规格。对于B适应症，我们能不能先用工艺2去报新增规格的IND申请，批准后用于III期；而A适应症商业化产品的生产仍然使用工艺1？这样一个品种就存在2种生产工艺，一种用于已上市的适应症，另一种用于临床开发的适应症。当然最终B适应症上市前会统一成工艺2.新药一个适应症对应的产品先上市，商业化产品有对应的工艺和质量标准，同时该产品也在进行着另外一个适应症，这时商业化产品与临床产品是否需要同时使用一套工艺，一套质量标准生产？
临床产品质量标准与上市后产品质量标准可以分开管理，针对工艺会尽量要求使用上市后产品的工艺。对于原料药，临床研究产品的工艺与上市后的工艺尽量使用一套；如果工艺完全相同，需要有一些风险评估，说明理由，最终原料药的产品质量与上市后工艺是等同的；对于制剂，如果临床使用规格与上市规格一致，也尽量是一致的，如有不同，也需要一些理由和风险评估；如果临床规格与上市规格不同，工艺上不同也是比较好理解，只要质量不下降，是可以得到很好的解释的。总之，临床样品的质量应根据临床不同阶段，进行评估，不影响期质量和有效性评价。众人拾柴火焰高，在此感谢各位同行各种献计献策。
下面精选这一周交流群中讨论的问答，以飨读者。“我们是在学习中进步”，与同行共勉。
问题1:有个产品开启稳定性杂质增长很大，在开启时间，都快超限了开启稳定性是放常温还是稳定性实验箱？答：我理解的2个条件都做，根据最终的结果确认后续开启后的存贮条件。可以参考EMA的in-use 稳定性指南或者CDE老师发表的相关论文。问题2:关于卤化物在原料药中的质控限度怎么计算呢？质控方法可以参考通则项下氯化物的，但是限度依据呢？答：在原料药中控制卤化物（如氯化物、溴化物、碘化物等）的质控限度，通常需要考虑以下几个因素来计算：安全性和毒性数据：查阅相关的毒理学资料，了解卤化物的毒性阈值，确定对人体安全无害的浓度水平。药典或法规要求：参考各国药典（如中国药典、美国药典USP、欧洲药典Ph. Eur.等）的相关通则，以及药品注册和监管机构的规定。问题3:做完临床申报生产，临床批件里要求补充的药学研究是单独做文件还是放到CTD里呢？答：需要单独回答。答案等核心内容可以包括在CTD资料里。问题4:若在92.5%下，吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。那如果在75%下，也吸湿增重5%以上，该如何处理？答：我理解这个测试的目的，第一就是看化合物的引湿性和稳定性，第二就是筛选包装材料，做带包装的稳定性。稳定性研究中严密观察水分增加的情况。问题5: 注射剂的稳定考察，无菌检测0点和效期末的最后一个点，中间点都用CCIT替代无菌可以吗？问题6:如果3类首仿是基于BE批准，要求上市后做验证性临床。其他家报的话还需要做验证性临床吗？答：不是原研，3类仿制药的验证性临床不会是放在上市后再去做的。问题7:非临床里面药效伴随药动的不开展分析方法验证，是不是可以的？问题8:请问补充申请（药学相关）还在审核中，可以再交一个新的补充申请（药学相关）吗？问题9:请问非处方药申请表，规格可以写10毫升：25毫克吗？还是必须10ml：25mg？问题10:请问1b阶段，制剂变更生产场地，处方不变，工艺微小变更，是否需要做四条溶出曲线比较？答：至少要做三条。需要进行关键质量属性的桥接研究。问题11:3类的IND申请，与1类的IND申请是一样的吗？先开沟通交流会，然后按照《新药 I 期临床试验申请技术指南》的要求准备资料吗？答：沟通交流会：无论是1类还是3类IND，通常在提交正式申请之前，申请人都可以与监管机构（如NMPA）召开沟通交流会，以明确研究计划和申请要求。两者都需要遵循《新药I期临床试验申请技术指南》的要求准备资料，确保临床试验的科学性和合规性。问题12:如果是需要做BE的品种，增加规格如果满足做大免小，可以用其他规格的be报告吗？问题13:年报里面如果是根据临床批件增加的一些研究内容和数据，不涉及CTD资料的更新，需要在年报体现吗？还是只要最后申报上市的时候提交就行？我们的临床批件里面给我们留下一些意见，比如说需进行不同介质的研究、代谢产物转化率、以及非临床研究，我们这些内容都研究完成了，那年报里面要写明吗？还是到时候申报上市时候提交就行？答：年报里简要体现，下次补充申请时可以详细体现关键的研究。问题14:对于核药的仿制药，非临床方面是否只需要开展制剂安全性试验就可以了？答：局部安全性研究是必须要开展的。其他研究需要结合品种具体研发过程中和参比制剂的差异点而最终定。问题15:创新药原料药特性鉴定要求做几批原料药？哪个文件有规定？问题16:新药最大日剂量这个概念在那个法规里有规定？答：新药的最大日剂量是通过确证性临床实验获得的。一种观点是参照动物长毒试验MTD的1/5-1/2，另外一种思路是动物长毒试验中引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的1/10。问题17:上市后的产品或临床期间的产品检验用的试剂盒更换了厂家（试剂盒为科研试剂盒非药品、非医疗器械管理的ivd），检测原理没有变化，需要对试剂盒新买的试剂盒进行验证吗（厂家已验证完了）？ 需要对新试剂盒的检验方法进行方法学验证吗？ 还是什么都不管直接用就可以？答：需要进行验证：虽然厂家已经对试剂盒进行了验证，但由于你们的使用环境和条件可能与厂家的验证条件有所不同，因此需要对新的试剂盒进行验证。这包括但不限于：关于方法学验证，如果新试剂盒的检验方法与原试剂盒有所不同，那么进行方法学验证是非常必要的。即使方法相同，由于厂家的差异，也可能需要进行一定程度的验证。直接使用的情况：如果新试剂盒与原试剂盒在性能上完全一致，且检测原理、方法等没有任何变化，且厂家提供的验证数据足够充分，理论上可以不进行额外的验证。但这种情况较为少见，通常还是建议进行至少部分验证。问题18:如果尚未在中国上市的境外药品想要在境内生产销售，是不是必须先进口中国，然后再转地产化呢？答：可以按5.1报，然后再报4类；也可以直接按3类报。问题19:如果国外的仿制药品种，在报国外上市申请的同时，同时也在中国报上市，那么这个情形是注册分类的什么？答：新注册分类，应该是原研在中国上市就是4类，在中国未上市就是5.2 境内外同步研发。问题20:132号《公告》明确做好接受药品注册核查检验等准备工作后再申报许可证增项，一般都是做完6个月稳定性再申报B证增项吗，这样申请注册上市许可时间就要延长几个月了？答：B证增项不需要6个月，一般是稳定性3个月就可以了。问题21:有一个品种有A、B两个适应症的IND批件，并且两个适应症的规格不同。A适应症上市后在场地1生产商业化产品（定义为工艺1），同时也在计划做上市后变更将其生产场地变更为场地2，同时伴随生产规模放大(定义为工艺2)。现在B适应症要上III期了，并且还要用到新的规格。对于B适应症，我们能不能先用工艺2去报新增规格的IND申请，批准后用于III期；而A适应症商业化产品的生产仍然使用工艺1？这样一个品种就存在2种生产工艺，一种用于已上市的适应症，另一种用于临床开发的适应症。当然最终B适应症上市前会统一成工艺2.答：这种操作是可以的，只是对于申请人来讲管理有点复杂。答：增加规格属于重大变更，得撤回上市申请重新申报上市。问题23:递交了Pre-NDA会议是需要递交整个M2的综述么？问题24:如果一个仿制药，高规格报上去了，过几个月再报个低规格，适用吗？答：仍然是ANDA。如果大规格获批，那增加一个是补充申请。关联很容易啊，第二个规格申请表关联第一个受理号，特别声明事项说清豁免BE。问题25:审评期间不能发生重大变更，变更起始物料厂家（但路线不变）可以吗？答：微小变更也是需要知会CDE，并递交相关的研究资料。建议这类微小变更，批准后报年报。问题26:我们有个原料药，客户在原先的基础上（产品未微粉前，每一批是由几个亚批混合得到的，混合均匀性是通过验证的。）需要我们对产品进行微粉化，因为粒径比较细导致物料发粘以及流动性变差，再者由于批量比较大，所以微粉后的混合就会存在一定困难。假设微粉的过程中在不同时间点（比如取6个有规律的时间点，包括开始和结束)对微粉后的样品进行粒径分布检测，如果6个点粒径分布结果是均匀的，可以微粉后不用混合吗？答：微粉后不混合的风险较大，需要有研究数据支持这种操作。问题27:请问有效期研究都需要多做一年吗？比如等到做完72个月，数据出来之后才给批60个月吗？答：多做一年是GMP要求。注册的延长有效期，不用多做一年。问题28:发补阶段进行路线前沿，中检院复核，只做单项方法复核？样品检验做吗？用的样品是前沿后的吗？答：工艺前延，原起始物料/前延后定义为中间体的质量和杂质谱肯定也不会有变化吧（有变化就可能触发撤回了），所以我认为使用以前生产的样品没影响。同时进行风险评估起始物料前延前后的物料一致性。但前延后的GMP生产步骤不同，可能会触发二次PAI。问题29:进口已上市制剂中增加原料药供应商，新增的原料药没有在国内登记，这种情况是不是重大变更？答：属于重大变更。需要进口制剂报补充申请，并把API资料与制剂变更资料一起提交给CDE。如果考虑原料药来登记平台登记，等原料药转A后，制剂直接报备案，对制剂来说选择最优。CDE对于没有登记的原辅包，在技术审评时的关注点和细节要求，与已经登记的原辅包，还是有差异的。
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