ETAtara (ATRA)：异体CAR-T FDA授予优先审查权
Tab-cel
发稿日：2024 年 7 月 3 日
分析师
Biotech Pharma Investor
概述
Atara Biotherapeutics是一家生物科技公司，致力于开发用于治疗肿瘤和自身免疫疾病的同种异体 EBV T 细胞，其同种异体 T 细胞在欧洲获得全球首个批准，并即将获得 FDA 批准。
假设没有监管延迟，ATRA 有足够的资金为其 CAR-T 平台在 B 细胞恶性肿瘤和狼疮方面提供概念验证临床数据，预计现金流可维持到 2027 年。
尽管竞争激烈，ATRA 的差异化 CAR-T 平台结合了竞争对手的所有最佳属性，因此具有一流的潜力。
主要的短期风险是监管延迟，意味着与监管批准相关的里程碑付款也将延迟，这可能导致需要融资。
估值依据
Atara Biotherapeutics (NASDAQ:ATRA) 是一家商业阶段的生物技术公司，致力于开发用于肿瘤和自身免疫疾病的同种异体 EBV T 细胞。值得注意的是，ATRA 于 2022 年 12 月获得了 EMA 批准的“现成”同种异体 T 细胞疗法 (tab- cel )，这是世界上第一个获得该疗法批准的疗法，并且即将获得 FDA 批准（此前经历了相当长的监管延迟）。正如我在之前的报道中所解释的那样，考虑到剩余的监管获批（8000 万美元）和商业化进程相关的（高达 5.2 亿美元）里程碑以及潜在美国峰值销售额 >5 亿美元的两位数特许权使用费，仅从 tab- cel 来看，ATRA 仍然被严重低估。
尽管我认为 ATRA 的价值被低估了，是基于尚未实现的里程碑和未来的专利费，但短期/中期内 ATRA 可能不得不其它在研管线中投入公司所有现金。因此，重要的是要考虑这些管线是否值得。如果假设tab- cel在 2024 年获批，TRA 以现在的现金筹备（预期可支持运营至2027年）将有能力取得其它在研管线的积极临床数据，尽管这些管线目前阶段尚早（临床1期）。此外，ATRA 的同种异体 EBV T 细胞平台似乎比竞争对手具有重要优势。最重要的短期风险是监管延迟（FDA 不接受 BLA 提交和/或完整的回复信），这意味着需要筹集资金才能度过 2024 年。
我这里提供了tab-cel的最新信息，并重点关注 ATRA 的 CAR-T 疗法对与竞争相关的自身免疫适应症的潜力。
总结我的论点；
我们知道 CAR-T 疗法对 B 细胞恶性肿瘤和 B 细胞依赖性自身免疫性疾病均有效。因此，我们知道 ATRA 的 CAR-T 疗法很可能也会有效。值得注意的是，ATRA 平台的主要特性（包括 EBV 特异性 T 细胞受体、使用记忆表型、使用1XX 共刺激域）已得到学术界或业界的临床验证。重要的是，ATRA 平台已因 tab- cel获批得到验证，这是世界上第一个同种异体 T 细胞疗法获批。
尽管竞争激烈，但ATRA的CAR-T平台融合了竞争对手的所有优点，未来具有巨大的商业差异化潜力。
假设该药物在 2024 年获得批准，再加上一些其他合理的假设，ATRA 到 2027 年的现金流应该足以提供非霍奇金淋巴瘤临床1期（预计在 2024 年第四季度）和 SLE临床1期（预计在 2025 年）的概念验证临床数据。
Tab-cel的最新进展
自我上次报道以来，发生了以下情况；
临床2期EBVision多队列试验取得积极临床数据，具有将标签扩展到其他 EBV 阳性免疫缺陷相关淋巴增生性疾病的潜力。
ATRA 宣布在《柳叶刀》上公布正在进行的 3 期试验数据，强调了数据的新颖性和重要性。值得注意的是，当天 ATRA 价格飙升至 37 美元（拆分调整后的价格）。
ATRA 于 5 月 20 日宣布提交 BLA。FDA 必须在 60 天内决定是否接受该申请。因此，我们应该会在 7 月得到消息。ATRA 已经与 FDA 进行了多年的监管讨论，自 tab- cel在欧洲获得批准以来已经过去了 2 年多。因此，我预计不会有任何意外。考虑到突破性疗法认定，tab- cel应该有资格获得优先审查，这意味着 PDUFA 日期在 BLA 申请后的 6 个月内，即 2025 年 1 月。
EbvalloTM (tab- cel ) 荣获享有盛誉的 2024 年 Prix Galien国际奖“最佳孤儿/罕见病产品奖”，进一步凸显了 ATRA 的科学成就。
与皮尔法伯的合作概述
平板潜力概述
管道概述
除了 tab- cel ATRA 之外，它还在开发以下资产；
ATA3219（一种针对 CD19 的同种异体 CAR-T 疗法）；该资产目前正在进行评估；
正在进行的非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 1 期研究，预计初步数据将于 2024 年第四季度公布。
计划对系统性红斑狼疮 (SLE) 患者进行两项 1 期研究。在第一项研究中，治疗将在淋巴细胞清除后进行，预计在 2025 年上半年获得初步数据。在第二项研究中，治疗将在没有淋巴细胞清除的情况下进行，预计在 2025 年下半年获得初步数据。
ATA3431 是一种双 CD19/CD20 CAR-T 细胞疗法，正在开发用于治疗 B 细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。该资产仍处于临床前阶段，IND 计划于 2025 年下半年进行。
ATA188，一种针对 EBV 的 CAR-T 细胞疗法。如先前报道所述，尽管有很强的科学依据，但这种疗法在 EMBOLD 2期研究中失败了。有趣的是，该资产仍在研发中，ATRA 正在评估战略选择。我的投资评估中没有考虑 ATA188，但如果在这方面取得任何进展，那将是一个惊喜，我不会排除这种情况。
正如下文将详细讨论的那样，我们有充分的理由期待 ATRA 的治疗效果良好。此外，我们有充分的理由期待 ATRA 能够从该领域的激烈竞争中脱颖而出。
ATRA 的产品线
财务
ATRA 报告称，截至 2024 年 3 月 31 日，现金、现金等价物、短期投资和应收账款为 8210 万美元。ATRA 已指导现金流到 2027 年。然而，该指导基于许多假设；
预期监管里程碑付款；BLA 提交被接受后支付 2000 万美元（预计到 2024 年 7 月 20 日），批准后支付 6000 万美元（预计到 2025 年 1 月）。
“预计Pierre Fabre 将技术转移时投资”。截至 2024 年 3 月，投资金额预计为 1600 万美元。
“预计BLA转让给 Pierre Fabre时，Pierre Fabre会补偿 Tab- cel全球开发成本”。Tab- cel研发费用在 2023 年为 2200 万美元，在 2024 年第一季度为 650 万美元。
“通过裁员提高运营效率”；ATRA 已预计 2024 年运营费用将减少 35%。基于 2023 年 2.845 亿美元的总运营费用，这意味着 2024 年的运营费用预计约为 1.85 亿美元，“预计同比运营费用削减的大部分将从 2024 年第二季度开始”。考虑到第一季度的运营费用为 5860 万美元（研发费用 4550 万美元，一般及行政费用 1110 万美元），预计 2024 年剩余时间（第二季度至第四季度）的运营费用约为 1.23 亿美元。
假设没有监管延迟，我认为上述大多数假设都是合理的。值得注意的是，正如 ATRA 在最新的 10Q 中承认的那样，“截至 2024 年 3 月 31 日，我们的现有现金、现金等价物和短期投资不足以资助我们在发布这些财务报表之日起至少未来 12 个月的计划运营”。换句话说，监管延迟（FDA 拒绝 BLA 提交或完整回复信）将意味着 ATRA 必须筹集现金（根据上述估计，即使假设 Pierre Fabre将补偿Tab- cel全球开发成本，ATRA至少需要筹集2000 万美元才能度过 2024 年），这可能会对 ATRA 当前估值的现有股东造成不利影响。
风险因素
ATRA 的主要风险因素如下；
存在监管延迟和/或美国销售不佳的风险。这将对 ATRA 的现金流产生负面影响，因为其现金流取决于即将支付的 8000 万美元监管里程碑付款。
ATRA 最终将需要筹集更多资金来推动 CAR-T 管道进入下一阶段。
尽管根据 ATRA 的说法，较长的持久性是其平台的优势，但我对这在自身免疫适应症中是否具有优势有些怀疑。CAR-T 细胞疗法在自身免疫适应症中的基本原理是导致 B 细胞的短暂深度耗竭，从而导致免疫系统重置。这种短暂耗竭之后是重建不再对自身抗原有反应的 B 细胞。比必要时间更长的 B 细胞耗竭可能会带来问题，不必要地延长与 B 细胞耗竭相关的免疫抑制持续时间。另一方面，CAR-T 细胞的这种持久性可能对于实现深度 B 细胞耗竭而不产生任何淋巴耗竭很重要。
我以前对 ATRA 的判断是错误的。尽管有充分的科学依据，但 ATRA 在治疗多发性硬化症方面失败了。因此，我对 ATRA 其余 CAR-T 产品线的判断也存在错误的风险。
理论上，ATRA 可能会选择将美国药房特许权使用费货币化（就像它对欧盟特许权使用费所做的那样），以专注于其 CAR-T 管线。这将大大增加投资风险。我怀疑 ATRA 会选择采取这样的行动，除非 NHL/SEL 的 临床1期结果非常有希望。
结论
假设Tab-cel获得 FDA 批准一切顺利，ATRA 资金充足，可提供 NHL 和 SLE 的概念验证临床数据。按照目前的估值，我认为仅基于 tab- cel ，ATRA 被低估了。即使其余产品线失败，ATRA 的年度特许权使用费收入预计也将高于其目前的市场上限。另一方面，如果 ATRA 为其肿瘤学或自身免疫产品线提供有竞争力的数据，ATRA 的估值应该很容易达到/超过专注于 CAR-T 的竞争对手（例如 CABA、KYTX、RNAC，目前的市值均超过 3 亿美元）。ATRA 的 CAR-T 平台结合了其他各种平台的最佳属性，具有一流的潜力。另一方面，尽管科学前景非常光明，但 ATRA 仍有可能在临床上失败或无法产生足够有竞争力的结果。如上所述，该领域的竞争非常激烈。此外，整个估值模型都基于这样的假设：Tab- cel将在 2025 年 1 月之前获得 FDA 批准。如果没有，那么预计会被稀释。
