药物假期是骨质疏松症长期治疗的特有概念，某些治疗药物停用以后，仍然可以发挥骨质疏松治疗效力，可以暂停药物。那么如何来为骨质疏松治疗药物“放个假”呢？
一． 什么是药物假期？
骨质疏松症治疗的药物假期，是指患者在某种药物治疗一段时间后，取得了骨密度增加、骨折风险下降的满意疗效后，暂停该药的使用。药物假期实施的目的是安全，这里的安全有两个含义，首先是疾病本身（骨质疏松症及其骨折风险）经过治疗病情改善且在药物暂停后仍可得以保持；其次是药物暂停后可能的药物不良反应风险下降。
药物假期的概念包括以下重要内容：首先，药物假期是疗效达标后，药物的选择性暂停使用，而非永久性停用；其次，药物假期有助于减少或避免长期用药可能发生的不良反应；第三，药物假期期间必须有监测，一旦病情发生变化，用药指征出现，应立刻恢复药物治疗。
二. 哪些骨质疏松治疗药物可以进行药物假期？
目前骨质疏松症治疗药物假期通常是指双膦酸盐（bisphosphonate, BPs）的药物假期。
在众多的骨质疏松症治疗药物中，雌激素选用于那些有明显更年期症状的骨质疏松症患者治疗，不建议长期使用；选择性雌激素受体调节剂、RANKL抗体（狄诺塞麦）和人工合成甲状旁腺激素片段（特立帕肽）等药物，由于停药后即会出现骨密度的迅速丢失，骨折风险明显增加，也不建议药物假期。
三. 药物假期可以持续多长时间呢？
2010年美国临床内分泌学会 (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) 在绝经后骨质疏松症诊治指南中，首先提出了关于BPs治疗骨质疏松症的药物假期，近年来各国骨质疏松防治指南也相继推荐。尽管药物假期的最佳方法（药物使用疗程和暂停药物时长）尚未确定，但现有的研究结果建议:口服BPs治疗5年以上，静脉双膦酸盐治疗3年以上，当患者的骨密度改善，骨折风险明显降低，可以考虑暂停药物治疗一段时间（药物假期）。不同药物可暂停的时间长短也有不同，分别可暂停至少1年到可暂停3-6年。
值得注意的是：药物假期只是药物使用的暂停，而非骨质疏松症治疗的结束。何时假期结束，药物治疗重新开始取决于停药期间是否有新骨折的发生、骨密度降低和骨折风险上升等因素的变化。如果发生了新的骨折，或有骨折危险上升，或骨密度明显降低，尤其是股骨颈T值≤-2.5SD时，应立刻恢复抗骨质疏松治疗。
四. 如何考虑是否进行药物假期呢？
药物假期的选择与否是根据药物治疗的获益与风险比来决定的。所谓获益，是指疗效是否随药物治疗延续而进一步提升；而风险，是指不良反应是否随药物应用的继续而逐渐增加。如果收益/风险比下降，即疗效未见进一步提升，而不良反应风险增加，则应当考虑选择药物假期，暂停药物应用；但若持续治疗的收益依然明显大于可能的风险时，药物治疗就应继续，不考虑药物假期的选择。
五．药物假期应该如何来执行呢？
药物假期的选择
（1）骨质疏松症患者在经长期治疗达到满意疗效，骨折风险在中低水平时，可选择药物假期。
（2）骨质疏松症及其骨折患者，即使经过长时间治疗，但仍处于骨折高风险状态（髋部骨密度T值≤-2.5SD、服用大剂量糖皮质激素、或有椎体和髋部骨折病史）时，不选择药物假期。
Villa等推荐BPs治疗骨质疏松症的药物假期选择方法见图
六. 药物假期可能为患者带来哪些具体的获益?
（1）药物暂停后疗效继续保持：BPs具有可在骨骼中长时间停留和储存的药代动力学特点。由于骨重建速率的降低，BPs会长期存留在骨骼内缓慢地释放和回收，产生持续但逐渐减弱的抗骨吸收作用，维持预防骨折的疗效。
在双膦酸盐长期使用的药物研究（包括FLEX研究、HORIZON-PFT延长研究、VERT-MN研究）中，结果显示长期治疗组与后期暂停药物组相比，暂停用药后多个关键部位的骨折风险发生率并无显著性差异，骨密度依然可以高于治疗前水平。
（2）药物不良反应减少：口服BPs后，常见的不良反应是食道及胃肠道不适；静脉BPs治疗后常见的不良反应为急性药物反应（发热、乏力和肌肉酸痛）。这些消化系统和骨骼系统的不良反应与用药相关，药物暂停后这些不良反应也随之消失。在静脉注射双膦酸的PFT研究中，发现心房颤动(AF)是使用BPs的另一个可能的副作用。
（3）避免长期用药导致的严重不良事件（消化道癌症，非典型性股骨骨折(atypical femur fractures, AFFs) 和 颌骨坏死（osteonecrosis of jaw, ONJ）等）潜在风险增加。
在来自随机对照试验的研究证据表明：AFFs和ONJ的发生可能与BPs的使用有关，持续使用BPs是AFFs发生的重要危险因素，ONJ发生率也随BPs治疗时间延长而增加。AFF和ONJ均是罕见的不良事件，据报道AFF总发生率为每1万患者中2.3例/年，ONJ的发生率报口服BPs治疗的骨质疏松患者中ONJ的发生率为每10万患者中1.04 ~ 69例/年；静脉BPs治疗ONJ的发生率在每10万患者中0 ~ 90例/年。有研究认为，在暂停药物治疗后，无论BPs是否长期存在于骨骼中，这些严重不良事件的风险都将迅速降低。
七. 药物假期中可能有哪些风险呢？
（1）使用某些骨质疏松治疗药物的患者，不适于进行药物假期。雌激素选用于那些有明显更年期症状的骨质疏松症患者治疗，不建议长期使用，故不涉及药物假期。选择性雌激素受体调节剂、人工合成甲状旁腺激素片段（特立帕肽）和RANKL抗体（狄诺塞麦）等药物，由于停药后即会出现骨密度的迅速丢失，骨折风险明显增加，亦不建议药物假期。
（2）骨折高风险人群也不建议药物假期：骨密度低，近期有脆性骨折史，尤其是髋部T评分< -2.5SD的患者以及糖皮质激素使用的患者不建议选择药物假期。
（3）药物假期中，患者可能出现骨密度下降，骨转换指标上升，椎体新骨折发生率增加。对比研究发现，BPs治疗暂停进入药物假期的患者几乎所有人均出现骨密度下降，骨转换指标上升，椎体新骨折发生率增加。在双膦酸盐长期用药的药物研究FLEX、HORIZON-PFT延长研究、VERT-MN均观察到了类似结果。
（4）骨质疏松治疗中，BPs和狄诺塞麦暂停后骨折风险明显上升，新临床骨折和椎体骨折发生人数显著增加。BPs治疗停止后，新临床骨折人数增加20-40%，椎体骨折风险上升近一倍；狄诺塞麦停药患者出现快速骨量下降，多发性椎体骨折增加5%。
总结（关键信息）：
1.骨质疏松症治疗的药物假期，是指经过长期治疗取得疗效满意，药物暂停后，患者仍可从抗骨折疗效中获益，而药物不良反应风险降低的一种措施。药物假期是药物的选择性暂停使用，而非永久性停用。
2.目前有关药物假期的指导决策证据有限，其方案执行应根据患者的临床客观指标，个体化分析而决定。
3. 药物假期通常是指双膦酸盐的药物假期，不适用于高骨折风险人群。
和高血压、糖尿病等慢性非传染性疾病一样，骨质疏松症目前尚无法在短时间内被治愈，为预防骨折和再骨折的发生，患者不得不接受长期的药物治疗，而如何实施长期治疗，其选择的关键取决于药物应用获益/风险比的优劣。遗憾的是骨质疏松性骨折防治的长期药物干预研究目前还存在着许多空白和困惑，包括药物假期的相关研究。
1. 误区
骨质疏松症治疗的药物假期在2010年就被完整的描述，且已被多国骨质疏松症诊疗指南广泛引用，但针对药物假期在概念理解和临床选用等多方面依然存在着许多误区。值得重视的是，近来药物假期被包括许多医生在内的很多人，错误的理解为骨质疏松症药物治疗3-5年即可停止，BPs治疗如果超过3-5年后就会发生AFFs和ONJ等严重不良反应。很多医生和患者在没有评估骨折风险是否降低的前提下，就主动或被动的停止了抗骨质疏松治疗；还有一些医生错误地将药物假期这一概念盲目的延伸到所有的抗骨质疏松治疗药物中，如选择性雌激素受体调节剂和RANKL抗体（狄诺塞麦）等药物，导致停药后患者的骨密度迅速下降而骨折风险显著上升，前期已取得的临床疗效消失甚至病情加重的严重局面 。
2. 争议
自骨质疏松症治疗的药物假期概念推出后就一直争议不断，主要的分歧点是不典型性股骨骨折（AFFs）和下颌骨坏死（ONJ）等骨骼不良事件发生率是否能通过药物假期的执行而减少或避免；骨质疏松性骨折发生率及骨折风险是否会因为药物假期的停药而增加；药物假期的性价比到底如何等。
骨质疏松症治疗的药物假期之所以很容易被接受且推广，甚至被过度使用，很大程度上是人们对药物不良反应担忧的缘故。的确，骨质疏松症长期药物治疗存在一些不良反应，尤其是双膦酸盐（BPs），但多数是可接受的一过性反应。
肌肉骨关节一过性疼痛是BPs治疗初期的一个常见药物反应，但与BPs使用时间长短没有相关性。虽然在静脉双膦酸的PFT研究中，发现心房颤动(atrial fibrillation, AF)是使用BPs的另一个可能的副作用，但在其他不同的研究中意见不一，即使心房颤动在BPs使用过程中确实存在，它似乎与BPs治疗的剂量和时间无直接相关性。食管癌或胃癌是人们对口服BPs的另一个主要担心的问题。然而，根据最新的综合分析表明，与普通人群比较，在接受BPs治疗的男女患者中均没有发现食管癌或胃癌风险明显增加的证据。
长期使用BPs和狄诺塞麦有可能出现AFFs和ONJ等严重的骨骼不良事件，引发了人们对BPs和狄诺塞麦治疗骨质疏松症潜在风险的担忧。事实上，在不同BPs长期干预骨质疏松及其骨折的随机双盲对照研究中，治疗组与安慰剂组均未见AFFs或ONJ的发生。临床相对多见的AFFs或ONJ患者通常是长期大剂量的BPs应用，尤其是静脉频繁使用（如恶性肿瘤骨转移治疗）所造成的，骨质疏松症治疗常规剂量的BPs应用是安全的。BPs连续使用7年以上及长期使用狄诺塞麦的患者骨骼不良事件的风险上升，应注意定期复查。药物假期是否能降低AFFs或ONJ的发生目前尚无专项研究。
事实上，药物治疗暂停后的疗效维持即骨折风险持续降低和骨折发生率下降，才是骨质疏松症治疗药物假期选择的最重要依据。关于药物假期是否会导致骨折风险发生变化，近来的研究结论是有争议的。Adams等对39502位BPs治疗3年以上，药物假期1年以上的骨质疏松妇女研究发现，药物假期患者与持续治疗患者比较，各部位骨折风险未见统计学差异；与非持续性治疗（治疗不正规/依从性不佳）的患者比较，药物假期患者的椎体、髋部和非椎体骨折风险均明显降低。提示药物假期期间疗效维持满意，而治疗依从性差的患者疗效也差，骨质疏松症长期治疗的药物假期性价比高，获益大于风险。但Mignot等和Bindon等的研究发现，接受药物假期的患者骨折风险增加，临床新骨折发生率明显上升。Curtis等2020年报告，针对81427名患者的大样本研究表明：口服双膦酸盐药物假期停药2年可能会对髋部和临床椎体骨折风险产生不利影响，其中髋部骨折风险增加27%。Nayak的荟萃研究提出：经相关影响因素校正后，药物假期的患者与连续治疗的患者比较，髋部骨折风险和所有临床骨折风险未见统计学差异。但Dennison等针对包括前瞻和回顾性研究的荟萃分析提出了不同的观点，停止BPs治疗后患者新临床骨折风险增加约30%，椎体新骨折风险增加约1倍；停止狄诺塞麦治疗后患者骨量迅速丢失，多发性椎体骨折发生率增加5%，建议重视药物假期的骨折风险上升，慎重选择药物假期。
3. 后续研究方向
虽然骨质疏松治疗药物假期的概念提出已有十多年，但到目前为止，尚无循证医学研究数据支持的药物假期操作管理模式推出。关于药物假期还存在许多需要进一步探讨的问题，如药物假期的时间、监测和评估；药物假期的个性化管理方法；药物暂停后骨折风险的变化；药物假期是否能提高骨质疏松症治疗的获益/风险比；药物假期结束的后续治疗选择等。药物假期的管理模式尚不清晰，所以不同研究得出的结果存在差异。
总结（关键信息）
1. 骨质疏松症及其骨折患者，在长期治疗达到满意疗效的前提下，可选择药物假期。
2. 药物假期是治疗疗效达标后，药物的个性化选择性暂停使用，而非永久性停用。
3. 药物假期期间应有监测，一旦病情变化且用药指征出现，应立刻恢复抗骨质疏松药物治疗。
4. 目前有关药物假期的指导决策证据有限，其方案执行应根据临床客观指标进行个体化分析而决定，药物假期不适用于高骨折风险人群。
5. 药物假期的管理模式目前尚不清晰，有待进一步规范的针对性研究。
END
