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在癌细胞肆虐的“寒冬”里，免疫疗法可及之处却“颇具暖意”，不过可惜的是，结直肠癌患者中却仅有15%能享受到这些温暖，究其原因在于这部分患者具有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）这种独特的肿瘤分子表型[1]。
那么为什么MSI-H/dMMR型结直肠癌患者独受免疫治疗眷顾呢？我们还得从MSI-H/dMMR型肿瘤的独特性开始说起。
01
MSI-H/dMMR究竟有什么来头？
与其他类型的结直肠癌不同，MSI-H/dMMR型结直肠癌能够启动程序性死亡蛋白受体1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）系统激活免疫细胞的“刹车”功能，使免疫系统无法发挥识别与杀伤肿瘤细胞的功能。
基于此，若想杀灭MSI-H/dMMR型结直肠癌，关键在于有效“关停”可激活免疫细胞“刹车”功能的PD-1/PD-L1系统，而PD-1/PD-L1抑制剂恰好能满足这一抗肿瘤刚需，因此便成为了MSI-H/dMMR型结直肠癌患者的专属“惊喜”，多款药物在晚期MSI-H/dMMR型结直肠癌的相关临床研究中表现不菲[2]。
图片来源：摄图网
目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。
02
MSI-H/dMMR型结直肠癌能用的
免疫治疗药物有哪些？
01
帕博利珠单抗
帕博利珠单抗（K药）是一款PD-1单克隆抗体，可阻断免疫细胞表面PD-1与PD-L1结合，关停免疫细胞“刹车”功能，使免疫细胞恢复自身活性，增强抗肿瘤免疫应答，调动机体发挥抗肿瘤作用，已于2021年获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于KRAS、NRAS和BRAF野生型、不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗[3]。
此适应症获批是基于帕博利珠单抗在国际多中心III期临床研究KEYNOTE-177中的优异疗效。
目前，2023年中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南也将帕博利珠单抗I级推荐为MSI-H/dMMR型结肠癌患者姑息治疗的一线方案[4-6]。
02
替雷利珠单抗
替雷利珠单抗是一款国产抗PD-1单抗，II期临床研究RATIONALE 209中，46例经治局部晚期不可切除/转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者经替雷利珠单抗治疗后，客观缓解率（ORR）39.1%，疾病控制率（DCR）达71.7%，已于2022年获NMPA批准用于既往接受过2线及以上系统治疗的不可切除或转移性MSI-H/dMMR型实体瘤患者[7]。
03
纳武利尤单抗
纳武利尤单抗II期临床研究CheckMate-142中，其二线治疗MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者（n=74）的客观缓解率（ORR）为31.1%，10.8%的患者临床缓解持续时间（DOR）长达12个月以上，已于2017年被美国FDA批准用于难治性MSI-H/dMMR型转移性结直肠癌患者的二线治疗[8]。
可见，越来越多的研究使我们认识到免疫治疗在MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌肿瘤治疗领域疗效显著、前景卓然，既如此，是不是越早接受免疫治疗，预后就越好呢？
03
何时接受免疫治疗疗效最好？
当然是越早越好。
首先，《Front Immunol》中一篇综述中证明，术后应激反应会对机体免疫系统造成一定损伤，术后放化疗的使用也会对免疫系统起抑制作用，降低免疫细胞的数量和抗肿瘤活性。因此，若患者在术后或多次放化疗后再接受免疫治疗，由于自身免疫细胞的状态已经很差，机体免疫功能较难被免疫治疗药物重新激活，疗效往往不尽如人意[9]。
其次，发表于《JAMA ONC》杂志上的一项针对非小细胞肺癌患者的临床研究亦证实，靶向药物使用或早或晚对患者的生存期影响较小，而免疫治疗药物则与之不同，先接受免疫治疗，待治疗失败再使用其他药物治疗的患者的总生存期超出先使用其他治疗药物，待治疗失败后再接受免疫治疗的患者近9个月，整体死亡风险更是直接降低了30%以上，证明了免疫治疗尽早使用的优势[10]。
因此，结直肠癌患者，尤其是晚期初治结直肠癌患者接受免疫治疗的时间应能早尽早！
写在最后
综上所述，免疫治疗的春风使众多肿瘤患者深受其益，MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌患者就是其中之一，其中最令人惊喜的是，与二线及后线治疗相比，PD-1单抗在结直肠癌一线治疗中疗效尤为显著，这提示我们越早接受免疫治疗，抗肿瘤疗效就越好，患友们也要将这句话牢记心中。
肠癌
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