头颈E速递 I 2024年第三期：ESMO文献荟选——头颈鳞癌靶向治疗前沿进展

本期精选5篇在2024年ESMO会议中发表的头颈部肿瘤治疗领域文章，邀请四川省肿瘤医院阴骏教授进行深入解读。

1.特瑞普利单抗联合西妥昔单抗治疗PD-L1阳性、未经治疗的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）的安全性和有效性：一项Ib/II期研究

2.卡瑞利珠单抗联合西妥昔单抗和化疗治疗R/M SCCHN的II期临床试验

3.TPEx方案一线治疗R/M SCCHN的回顾性多中心生存分析

4.西米普利单抗联合铂类双药化疗和西妥昔单抗新辅助治疗LA-SCCHN实现手术降级并豁免辅助放疗 

5.Avelumab-西妥昔单抗-放疗（RT） vs. 标准方案治疗LA-SCCHN: 随机、III期GORTEC 2017-01 REACH研究的最终分析

R/M SCCHN患者的预后较差，免疫检查点抑制剂（ICI）如PD-1抑制剂和表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂在R/M SCCHN的治疗中显示出显著效果，且两者联合使用可能产生协同效应。本研究为一项开放标签、多中心的Ib/II期临床试验（NCT04856631），旨在探索特瑞普利单抗联合
西妥昔单抗在铂难治或PD-L1阳性、未经治的R/M SCCHN患者中的安全性和有效性。研究分为两个队列：队列A针对铂类药物耐药患者，队列B针对未经治疗的PD-L1阳性患者。本次主要报道队列B的初步结果。

研究纳入标准包括组织学确认的R/M SCCHN、PD-L1表达阳性（CPS≥1）、未接受过系统性治疗或因局部区域性疾病接受治疗后至少6个月病情出现进展的患者。患者接受特瑞普利单抗 240 mg IV Q3W，以及西妥昔单抗的负荷剂量400 mg/m²，随后每周250 mg/m² IV。主要终点为研究者根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率 (ORR)，次要终点包括疾病控制率（DCR）、持续缓解时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期（OS）和安全性。

截至2024年5月16日，队列B共纳入43例患者。中位年龄为60岁（范围41-73岁），90.7%为男性，53.5%的患者为局部复发，41.9%的患者PD-L1 CPS≥20。中位随访时间为14个月。研究结果显示，研究者评估的ORR为41.9%，其中2例完全缓解（CR）和16例部分缓解（PR），16例疾病稳定（SD），中位DOR为15.8个月（图2、3）。中位PFS为8.2个月，1年PFS率为44.0%，中位OS为18.1个月，1年OS率为62.2%（图4、5）。

在安全性和耐受性方面，常见的治疗中出现的不良事件（TEAEs）包括皮疹（39.5%）、贫血（37.2%）、痤疮样皮炎（25.6%）、低钾血症（20.9%）等。93.0%（40/43）的患者经历了治疗相关的不良事件（TRAEs），其中30.2%的患者经历了3级或以上的TRAEs。报告了1例与研究治疗相关的致命AE（5级，呼吸衰竭）。3例（7.0%）患者经历了免疫相关不良事件（irAEs），其中1例为3级或以上。

综上，特瑞普利单抗联合西妥昔单抗在未经治疗的PD-L1阳性R/M SCCHN患者中显示出有前景的临床疗效和可管理的安全性。

本研究是一项开放标签、单臂、Simon两阶段、II期研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合西妥昔单抗和顺铂为基础的化疗作为R/M SCCHN的一线治疗（NCT05673577）的疗效和安全性。在此主要报告该研究第一阶段结果。研究设计如图6所示，Simon第一阶段和第二阶段将招募约40例患者（图7）。入组符合条件的R/M SCCHN患者，这些患者既往未接受过R/M SCCHN全身治疗，或在≥ 6个月前接受过LA-SCCHN的全身治疗。

治疗方案为：卡瑞利珠单抗200 mg Q3W，西妥昔单抗400 mg/m²负荷剂量，250 mg/m² QW，顺铂75 mg/m² Q3W，白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m² d1，d8（21 d为1周期），共6个周期，预防性给予G-CSF，维持治疗：卡瑞利珠单抗200 mg Q2W，西妥昔单抗500 mg/m² Q2W，直至出现不能耐受的毒性或疾病进展。截至数据截止日期2024年5月1日，21例患者入组第1阶段，中位随访时间为9.2个月。中位年龄65岁（34-72岁），男性19例（90.5%），9例（42.9%）患者有远处转移，8例（38.1%）患者既往接受过含铂化疗。

研究结果显示，经确认的ORR为90.5%（95%CI：68.0%~98.0%），1例CR和18例PR，符合预先计划的试验继续标准；DCR为100%（图8、9）。

6个月PFS率为90.2%（95%CI：78.2%，100.0%），1年PFS率为70.3%（95%CI：50.9%，97.2%）（图10）。6个月OS率为90.2%（95%CI 78.2%~100.0%），估计1年OS率为82.7%（95%CI 66.2%~100.0%）（图11）。

安全性方面，在47.6%的患者中观察到≥3级TEAEs。1例患者因肺炎停用卡瑞利珠单抗，2例患者因皮疹停用西妥昔单抗。3例患者报告了致死性AE，其由再次照射部位的肿瘤出血、严重感染性肺炎和吞咽窒息引起。

在第2阶段，迄今为止招募了18例患者。对可进行ORR分析的患者进行初步分析（第1阶段和第2阶段，N=32），ORR达到93.8%（30/32）。

综上，卡瑞利珠单抗、西妥昔单抗和铂类化疗联合应用在R/M SCCHN的治疗中显示出良好的临床疗效且耐受性良好。目前，该II期临床试验仍在进行中。

本研究是一项多中心、观察性、回顾性研究，纳入2018年至2023年间接受TPEx方案作为一线治疗的R/M SCCHN患者，旨在评估TPEx方案作为一线治疗R/M SCCHN患者的生存率。主要研究终点包括OS、TPEx治疗下的PFS1、TPEx治疗后接受二线治疗的患者比例、二线治疗后接受IO治疗的患者比例、二线治疗的PFS2以及二线IO治疗的PFS2IO。

研究共纳入204例患者，其中75%的患者接受了至少4个周期的TPEx治疗，并进行了西妥昔单抗维持治疗。中位随访时间为35.8个月。中位OS 17.9个月和PFS1 6个月（图12）。中位PFS2为2.5个月（95% CI 2.0~2.8），二线治疗进展至死亡的中位时间为5.4个月。中位PFS2IO为2.3个月（95% CI 1.9~2.8）。

在182例TPEx治疗后进展的患者中，有148例（81.3%）接受了IO治疗，其中75.8%作为二线治疗，5.5%作为三线或后线治疗。133例患者在二线治疗后进展，其中103例患者接受了系统性三线治疗。在多变量分析中，临床威胁性疾病、卡铂的使用以及局部SCCHN治疗后6个月内复发的时间与OS显著相关。对于88例有CPS评分的患者，CPS评分与OS/PFS1/PFS2/PFS2IO之间没有相关性。

本研究显示，TPEx方案作为一线治疗R/M SCCHN的中位OS为17.9个月，中位PFS为6.0个月，与历史数据相比具有较好的疗效。在TPEx治疗后进展的患者中，接受IO治疗的比例（81.3%）高于同类研究，这可能解释了本研究中患者较长的生存率。

LA-SCCHN的手术治疗可能引发功能障碍，而辅助RT可能进一步加剧这一问题。因此，探索新辅助治疗以降低手术范围并减少对辅助RT的依赖显得尤为重要。本研究是一项单臂研究，旨在评估新辅助西米普利单抗联合铂类药物双药化疗和西妥昔单抗的安全性、可行性和有效性，目标是实现病理学上的肿瘤降期。

研究纳入了30例需要辅助RT的可切除SCCHN患者。新辅助治疗方案包括手术前给予西妥昔单抗负荷剂量，随后联合应用西米普利单抗，以及3个周期的顺铂/卡铂、多西他赛、西妥昔单抗和西米普利单抗。辅助治疗方案依据病理分期来定制。对于无不良特征的ypT0-2N0期肿瘤患者，或具有主要病理学反应（MPR）的ypT0-1N1期肿瘤患者，提供西米普利单抗辅助治疗作为RT的替代选项。研究的主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括评估治疗的可行性（即从新辅助治疗开始至手术的时间未因毒性反应而延迟超过20周），以及评估病理学降期是否足以支持豁免辅助RT。

中位随访7.5个月，所有患者均保持无病生存，其中有2例患者经历了治疗后的局部复发，其中1例发生在豁免RT的患者中；前10例患者的DFS超过了2年。

最常见的不良事件包括皮疹（78%）、恶心（74%）、低镁血症（57%）和疲劳（49%）。4/30(13%) 例患者经历了与添加西米普利单抗相关的3/4级irAEs。

本研究表明，西米普利单抗与铂双药化疗和西妥昔单抗新辅助治疗方案具有可接受的安全性和毒性，没有引起手术延迟，并获得明显的病理分期降低，允许手术术式调整并可能豁免辅助RT。

因此，这一治疗方案值得在未来的研究中进一步评估。

基于抗PD-L1单抗Avelumab联合西妥昔单抗与RT的潜在协同效应，在一项针对 LA-SCCHN 的随机试验中对比了这一联合方案与两种标准治疗（SOC）的疗效与安全性。本研究包括两个队列：顺铂耐受队列（100 mg/m2，Q3W）和顺铂不耐受队列。顺铂耐受队列的SOC是IMRT 70 Gy/6.5周联合顺铂，顺铂不耐受队列的SOC是IMRT 70 Gy/6.5周联合西妥昔单抗（Bonner, 2006）。在这两个队列中，试验组均为IMRT 70 Gy+西妥昔单抗（单周方案）+ Avelumab（10 mg/kg；RT期间，d7，每2周一次；之后每2周一次，持续1年）。主要终点为PFS。在顺铂不耐受队列中，需要115起事件/277例患者用于检测0.62的HR（单侧α 0.05，power 80%）。在顺铂耐受队列中，需要166起事件/430例患者用于检测0.64的HR（双侧α 0.05，power 80%）。

结果显示，2017年至2020年间，共707例患者随机入组，6人撤回知情同意。顺铂不耐受队列：275人，中位年龄67岁，61%为口咽癌（OPC），其中35%为p16+。2021年达到预设的事件数，目前的分析是长期随访更新。截至中位随访47.7个月（IQR 39.4~56.0）以及200例PFS事件，HR为0.80（95%CI 0.60~1.06）；试验组和SOC-西妥昔单抗组4年PFS率分别为33.7%（95%CI 26.2%~42.2%） vs. 18.4%（95%CI 12.5%~26.1%）。试验组的远处转移率更低（subHR=0.24，95%CI 0.11~0.49）。两组的 OS 无明显差异（HR=1.05，95%CI 0.76~1.44）。顺铂耐受队列：426例患者，中位年龄59岁，70%为OPC，其中49%为p16+。截至中位随访50.8个月（IQR 45.8~57.4）和224例PFS事件，试验组的PFS显著低于SOC-顺铂组：HR=1.40（95%CI 1.12~1.75），P=0.012；试验组和SOC-顺铂组4年PFS率分别为42.3%（95%CI 35.7%~49.2%） vs. 54.7%（95%CI 47.8%~61.4%）。试验组的OS也低于SOC-顺铂组（HR=1.45，95%CI 1.12~1.87，P=0.017）。
本研究表明在顺铂不耐受的患者中，在西妥昔单抗-RT中加入Avelumab对于PFS和远处转移有获益，但对OS无影响。在顺铂耐受的患者中，SOC顺铂-RT优于西妥昔单抗-Avelumab -RT这一联合方案。

本期文献进展提示，R/M SCCHN的一线西妥昔单抗+抗PD-1单抗+/-化疗联合方案具有显著的疗效和可控的安全性，为患者提供了新的治疗选择。新辅助治疗的研究显示了西妥昔单抗+西米普利单抗+含铂双药化疗在缩小肿瘤、降低手术强度和避免辅助RT方面的潜力。REACH研究则提示了顺铂+RT仍然是铂耐受患者的SOC，西妥昔单抗+RT仍是铂不耐受患者的SOC。这些研究结果不仅为头颈部肿瘤的治疗提供了新的策略，也为未来的研究方向和临床试验设计提供了重要参考。