华泰 | “悦”读时光：好书分享第十一期 - 《十亿美元分子》

公司发展核心：基于结构的药物创新性设计理念

原始的药物研发过程主要是从植物、土壤等环境中发现有效成分（如古人发现青蒿可以治疗疟疾、弗莱明发现青霉素可以杀死或抑制细菌生长），但想要通过这种方式获得新药在本质上来说无异于买彩票。而后虽然伴随合成制药等新兴技术的发展，药物研发者能够有目的性地获取更多潜在具有成药能力的化合物，但其基本上仍属于筛选天然产物后所进行的小修小改，依旧需要投入大规模的人力物力在众多候选化合物中反复试错。

这种筛选法发现药物的过程如同大海捞针，其虽然的确可以发现有效的药物分子，但存在诸多问题。首先，一种药物之所以能够产生治疗效果，是因为它的分子结构能够正好与人体内的某个特定蛋白实现形状互补并发生某种生化反应，而能够和特定药物结合的人体蛋白叫做这种药物的“靶点蛋白”。对于天然产物获取的药物分子而言，其结构很难做到与靶点蛋白完美嵌合，并且在治疗过程中很可能与其他非目标位点相互作用，使得筛选法获得的药物在药效有限的同时会出现不同程度的毒副作用。其次，筛选法所获得的药物对分子的底层作用机制了解相对有限，后续难以对其进行针对性改进。第三，筛选过程需要耗费大量资源且在一定程度上存在运气的成分，研发效率相对较低。

相比之下，福泰制药创始人乔舒亚·博格和他的团队所推崇的“基于结构设计药物”的理念能够有效解决上述症结，其试图利用多种现代技术（包括生物分子衍射、计算机建模等）实现对分子间相互作用过程的精确理解，并希望借助分析得到的靶点蛋白精细结构，通过逐个原子定位的方式设计与之对应的药物分子。从理论上看，这样得到的药物分子将会是一个能够精准嵌合目标靶点并减少其他混杂干扰的“完美药物”，药效更强且不良反应更少；与此同时，这种以终为始的药物研发方式，更容易锁定新的药物适应症，且理论上具有更高的研发效率。这个研发理念正是乔舒亚·博格放弃默沙东（全球顶尖药企，早期依靠筛选法实现公司的快速发展）高级研发主管职位，并与其他志同之士创立福泰制药的核心，也正是本书副标题“追寻完美药物”所想要表达的内在含义。而本书也正是从这个核心出发，为我们生动展现了福泰制药在初创发展过程中的种种挑战。

挑战一：药物研发过程中理想与现实的差距

对于初创的福泰制药而言，若想将“基于结构设计药物”这一理念最终落地，需要完成一系列的必要条件，然而想要逐级实现这一个个步骤都绝非易事：

1）明确药物所作用的靶点蛋白（难点：一种药物分子可能会与人体内的多种蛋白位点结合，想要准确定位药品研发所需的真正靶点并不容易）；

2）提取靶点蛋白（难点：靶点蛋白与其他非目标蛋白一起分布在生物组织之中，研究者需要通过特定且复杂的方法进行汇集提纯，并为后续研究提供关键材料）；

3）明确靶点蛋白的精细结构（难点：靶点蛋白分子由成千上万个原子构成且呈现三维立体排布，想要明确这把“锁”的内部结构，必须要借助X射线晶体衍射、磁共振等方法在极为精细的空间尺度层面对靶点进行解析）；

4）设计药物分子（难点：在原子层面精确定位以使候选药物分子具备理想的治疗效果）；

5）完成实验室生化和细胞实验、动物试验、人体临床试验（难点：通过不同的对象和场景一步步检验候选药物分子的实际治疗安全性和有效性，耗时久且花销大）。

在完成这一系列耗费10年甚至更久、花费数亿甚至数十亿美元的复杂流程后，这款候选药品才能走到产品上市前最为关键的一步——向美国食品药品监督管理局（FDA）递交注册申请。从药企的角度来看，这其中的每一步都可能失败并导致之前的投入血本无归。为了对冲风险，大型药企通常同时推进多个项目，但对于当时的福泰制药而言，公司只能集中所有力量专攻一个项目。经过慎重取舍，公司选择的首个项目并不是从零开始设计一种药物，而是改良一种已知药物的分子结构——免疫抑制剂FK-506（通用名：他克莫司）。

FK-506作为一种强效的免疫抑制剂，当时已逐渐应用于肝肾等器官移植术后以抑制免疫系统的排异反应，但该药也有较为严重的不良反应，如肾毒性、致幻等。基于此，福泰团队希望能够针对性地修改FK-506的分子结构，使其在保持免疫抑制能力的同时，减少毒副作用。正如前述的新药研发流程，福泰团队决定首先明确FK-506所作用的靶点蛋白及其精细结构。

当时，已经有科学家宣称发现了FK-506的靶点蛋白并称之为FKBP，虽然并未验证，但这个发现引起了业内的广泛关注。因为伴随着器官移植技术快速发展，包括默沙东在内的药企巨头都希望能够推出更好的免疫抑制剂以抓住这个庞大的未满足需求，而福泰团队希望赶在一众竞争对手之前，率先解析出FKBP蛋白分子的结构以助力后续的药品研发工作。

为此，福泰团队夜以继日，甚至以实验室为家。终于，在奋战了一年多之后，他们成功解析出了FKBP蛋白的分子结构，可就在准备将这个重大成果投给《自然》杂志的时候，他们了解到另一位科学家——哈佛大学的施瑞伯教授（其原本亦为福泰制药科学顾问委员会的重要成员，但在此之前已因利益竞争等因素被公司解聘）已抢在福泰团队之前完成解析，其相关论文已被《科学》杂志接收并即将发表。而后不久，又是这位施瑞伯教授，他发现人体内能够和FK-506紧密结合的靶点除了FKBP外还有4种蛋白，这意味着FKBP可能并不是福泰团队所苦苦追寻的药物目标靶点，且若想要明确剩余4种蛋白的结构无疑要花费更多的时间和金钱。

虽然后来公司决心继续根据FKBP的结构解析结果完成药品分子的构建工作，但这款“基于结构设计药物”理念所得到的第一款潜在药物分子VX-367在实验室测试中的免疫抑制效果远低于FK-506。这也从另一个角度印证了团队之前所瞄准的FKBP蛋白很可能的确不是FK-506所作用的真正靶点。至此，福泰团队的首个项目实际上以失败告终。所幸，福泰团队在免疫抑制剂项目的中后期，启动了HIV蛋白酶抑制剂的研发项目且进展相对顺利，公司发展的火种得以延续（虽然该项目在初期因为公司担心自身在艾滋病药物研发领域的竞争力弱于行业大厂的原因，并不被公司所重视）。

所以，每一个新药研发项目对于药企而言，势必伴随着坎坷和失败，且幸存者效应会将更多落魄退场的故事掩埋。药企在遇到研发阻碍之后的抉择，存在科学和资源的因素，且很多时候也的确存在偶然性，哪怕“基于结构设计药物”这一理想的新药研发模式也会在实际过程中遇到重重阻碍。

挑战二：团队管理与内部协同过程中的矛盾

福泰制药的初创团队成员背景多元，在专业技能与个性上各具特点，他们秉持不同动机加入公司，在为公司发展注入活力的同时也为公司的管理带来挑战。在公司的发展进程中，他们既共同为理想努力，又因理念差异产生矛盾。这些矛盾具体体现在以下三个方面：

1）团队人员背景与理念的差异

公司初创团队中，不同领域的科学家所持的科研理念风格迥异。学术界出身的科学家以发表论文、获取关注与名望为事业追求，而来自产业界的科学家更注重工作内容的保密性。在公司成立之初的首次内部会议上，来自哈佛大学的学术界大牛施瑞伯教授以公司科学顾问的身份温和地提议大家讨论一下各自的实验计划。然而，众多参会科学家们对此反应冷淡，甚至陷入沉默，大家或是面面相觑，或是盯着自己的鞋子。乔舒亚·博格无奈之下，选择忽略这个提议，转而讨论招募人员的方向。这种尴尬的局面，体现了学术界与产业界科学家在研究理念上的冲突，更为后来施瑞伯教授的出走埋下伏笔。

与此同时，随着公司的发展，大量新员工持续加入，其中不乏刚毕业的博士和刚出站的博士后。他们满怀对前沿领域研究的热情，却对研发目标与商业目标的协同上缺乏兴趣。这与公司早期以实干为主的员工形成鲜明对比。新老员工关注点的不同，使得团队管理不得不兼顾多方需求，管理难度直线上升。

2）团队内部协作与竞争的冲突

乔舒亚·博格试图通过扁平化的组织架构和工作组的形式促进团队协作并加速信息流动。但在实际操作中，这种方式未能完全达到预期效果。科学家们在项目的具体推进过程中，为了彰显个人成绩，对工作的公开程度存在不同诉求，导致内部竞争激烈。比如在发表论文的署名问题上，科学家们为了维护自身利益，与公司管理层产生分歧，增加了协调工作的复杂性。

除此之外，由于早期公司的研发资源相对紧张，公司各部门在资源分配上很难达成共识，如汤姆森、山下和穆尔等科学家在工作中，为了蛋白获取、实验室设备等资源展开竞争。其中，汤姆森为提取FKBP蛋白面临巨大压力，而山下在晶体学研究中，因纳维亚的资源过度占用问题与其产生矛盾。同时，团队成员之间的个人竞争也对团队和谐产生了负面影响。比如桑德斯与阿米斯特德在化学组的工作中，因工作成果和职位之争产生矛盾，且桑德斯在工作中进展不顺，对阿米斯特德的成功产生嫉妒心理；这种个人竞争情绪的蔓延，破坏了团队的和谐氛围，并增加了团队管理的难度。

3）团队人员激励方式的局限

福泰制药在创业阶段主要采用授予原始股的方式来激励员工，期望以此激发大家为公司的发展努力拼搏。然而，这种激励方式的效果存在一定局限性。因为原始股的价值与公司的上市情况和未来发展紧密相连。在公司成功上市之前，原始股的实际价值难以显现，这使得部分员工在看不到即时回报的情况下，工作积极性受到影响。

总的来说，团队中不同学科背景科学家之间的相互交流和竞争能够从不同角度更好地解决问题，并加速项目进展。然而，这样的团队结构在一定程度上也会影响科学家之间的协作紧密度。好在适度的竞争能够促使科学家们更加努力工作，提高自身能力，并推动公司在药物研发上不断探索新的方向。

挑战三：公司扩张过程中对于科学研发与商业资源的平衡

创业初期，福泰制药仅有初始募集到的1000万美元，而公司在1989年建立后的前6个月，平均每个月都要烧掉50万美元；照此速度，手头的1000万美元最多只能支撑2年。何况伴随公司规模的持续壮大，研究人员招募、实验室建设、设备购置和新项目的持续推进都需要大量资金且烧钱的速度会越来越快，而至于公司什么时候能够盈利，对于当时的局内人而言根本无法预测。所以，若不能尽快找到外部资源，公司很快就得关门。

1）外部商业合作

1990年前后的美国风投界并不看好生物医药领域，认为医药创业公司花钱无数却迟迟无法盈利。福泰制药能融到1000万美元启动资金已属奇迹，短期内想融到第二笔风投几乎不可能。在公司成立一年左右的时点之下，选择与大药企分享未来免疫抑制剂产品的部分市场销售权以换取研发资金就成了维系公司发展所需的唯一选项。为此，乔舒亚·博格拜访了除默沙东之外几乎所有的美国大药企，以及欧洲和日本的部分药企。最后只有英国药企葛兰素和日本药企中外制药表现出了合作兴趣。

公司选择首先与行业巨头葛兰素展开谈判。虽然乔舒亚·博格和合伙人一丝不苟地认真准备，但葛兰素只愿意用2500万美元买断福泰制药未来免疫抑制剂的全球所有权并只同意分期支付。当时的葛兰素并不相信福泰制药真能开发出有效的药物，所以双方最终谈判失败。与此同时，公司与希望登上世界舞台的日本药企中外制药展开接洽。虽然因为文化差异，公司与中外制药的谈判艰难且漫长，但双方经历多个来回，最终签下合约。中外制药向福泰制药提供3025万美元研发经费，以换取与福泰制药平分未来的免疫抑制剂市场，并象征性持有福泰制药5%的股权。自此，公司短期内的资金警报宣告解除。

2）IPO

对于IPO这个融资方式而言，原本乔舒亚·博格并不打算过早启动，因为他认为生物医药行业具有明显的融资周期属性，一定要在市场乐观、投资人疯狂的时候融资才能实现更好的效果。与此同时，他也认为上市对初创公司是把双刃剑。从好的方面来看，IPO的确是成本最低的融资方式，并且能让创业团队成员马上成为百万富翁；但从坏的方面来看，资本市场往往只看重短期利益，公司很可能需要为迎合资本市场的预期而打乱研发节奏，并且起伏不定的股价也会分散团队的注意力。除此之外，还有一个更为重要且少为人所注意到的关键因素，即公众投资者对初创药企的认识远远不及职业风投家和药企同行。要想说服公众投资者购买股票，就必须将原本存在风险的药品研发过程和飘忽未定的远期商业化表现包装的更加令人信服。这个过程即便不算欺骗，也很可能是对公众投资者的过度许诺。但这种无法验证的许诺违背科学精神和科研发展规律，很可能会给公司的科研人员带来巨大压力。

终于，机会来了。随着几款其他公司的创新药在美国相继获批并实现快速放量之后，华尔街对于创新药企的关注度在福泰制药成立两年后的1991年急剧升温，数十亿美元的资本疯狂涌向生物医药领域。比如书中提到1991年2月，成立仅3年的再生元公司凭借尚未验证的神经生长因子项目便实现上市并一举募集到9160万美元。在这样一个难得的上市窗口期之下，乔舒亚·博格与公司管理层在一番权衡之后决定及时调整策略以迅速启动IPO，并在整个过程中尽力做好科研与商业之间的平衡。一方面，乔舒亚·博格作为公司的首席科学家，要以严谨的科学态度引领科研方向，并小心翼翼地保护好科研团队使其工作节奏尽可能少的受到外部商业因素的干扰；另一方面，他作为公司的首席执行官，又得在全力筹备上市期间完全切换到“商业模式”之中，打造好属于福泰制药的完美故事，并以此获取投资者青睐。最终公司在1991年7月成功上市，虽然募集的金额只有2700万美元，但也算赶上了这波美国生物医药公司的IPO浪潮并进一步缓解了公司运营的燃眉之急。

的确，对于每一个尚未盈利的生物医药企业而言，如何根据公司所处的实际情况平衡科研与商业的关系，在适当迎合投资者的同时不忘科研的严谨和求实初心，确实是一大难题。

这本书所记录的福泰制药创业史在最后一章中以快进的方式截止于1994年7月，而当时的公司已通过先前三次成功的融资和1993年的三桩交易实现了资金水平的显著改善（截至1993年公司现金余额超1.2亿美元），那时的福泰已经有了5个办公场所、6个正式项目和135位正式员工。从资金和项目的发展状况看，福泰已然遥遥领先于跟他们同时点起步的绝大部分初创生物医药公司。

然而，直到这本书的最后，福泰制药也还是没有成功研发出任何一款药品。而如果我们带着“后见之明”的想法去回望公司从1994年到现在的发展历程，会发现这之中的前20年对于公司而言依旧算不上幸运，公司甚至可以说是众多药企之中难得一见的“倒霉蛋”：

1）公司于1995年正式放弃生物抑制剂项目VX-367，之前6年的研发投入付诸东流；

2）公司潜心布局的HIV蛋白酶抑制剂VX-478虽然于1999年成功上市（通用名：安普那韦），但由于鸡尾酒疗法的出现，艾滋病单一用药的治疗理念在当时已经过时，再加上药物的胶囊剂型吞咽困难，这款药物实际上并未给公司贡献多少收入；

3）公司研发的慢性丙肝药物Incivek（通用名：替拉瑞韦）于2011年成功上市，并在上市首年就实现近10亿美元的收入，也助力公司在成立22年后首次实现盈利。但随着吉利德所研发的丙肝特效药Sovaldi（通用名：索磷布韦）在2013年横空出世，其优异的疗效在彻底治愈丙肝的同时也终结了福泰制药持续盈利的希望，公司的Incivek也于2014年饮恨退市。

不过好在世界上没有人会永远倒霉，运气迟早会宠幸那些一直认真做事的人。接二连三的失败并没有让福泰制药停下脚步，反而经过了这一系列磨砺，公司最终找到了发展的下一个方向——孤儿药（指用于预防、治疗、诊断罕见病的药品。

由于罕见病患病人群少、市场需求小、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为“孤儿药”）。虽然罕见病的患者基数不大，但在美国FDA允许孤儿药自主定价的政策驱动下，孤儿药的市场天花板实则并不低。通过持续深耕囊性纤维化这一罕见病领域（是一种遗传性常染色体隐性疾病；根据Novotech的资料，截至2024年全球仅约有162430名患者），福泰制药所研发的特效药Kalydeco（通用名：依伐卡托）于2012年成功上市，并在后续持续迭代，目前公司已成为囊性纤维化治疗领域的绝对霸主。

今天的福泰制药早已不只局限于为个别的一两种疾病提供解决方案（目前公司所涉足的疾病领域包括1型糖尿病、周围神经痛、慢性肾病、亨廷顿舞蹈症等），其在镰状细胞病和输血依赖性β地中海贫血症的项目更是在2023年取得突破性进展并成为全球首款获批上市的基因编辑类药物。而公司所一直推崇的“基于结构设计药物”理念，现在也已发展成为一门正式学科（即计算机辅助药物设计）并成为新药发现的重要工具。

对于日常所从事的医药行研工作而言，这本书所传递的深刻内涵值得我们认真学习：

1）要更加辩证地看待新兴技术对于不同类型生物医药企业的发展意义：书中的默沙东和福泰制药作为不同发展阶段的代表性企业，在应对“基于结构设计药物”这一新兴技术的过程中采取了截然不同的态度。虽然双方在后来的发展过程中都开发出了重磅新药并为众多患者提供了更优解决方案，但其所经历的困难和风险却不尽相同。我们在研究生物医药公司时，需深入学习并权衡新兴技术与传统方法各自所具有的优缺点。对于采用新兴技术为主的企业，要评估其技术成熟度、研发风险和商业转化能力；对于采用传统技术为主的企业，要关注其对于新兴技术的接纳和融合程度，从而更为准确地预测行业竞争态势和不同企业的发展前景。

2）要更加细致地评估生物医药企业在创新药械研发过程中的风险及应对策略：创新药械的研发过程充满复杂性和不确定性，如书中福泰制药FK-506项目中的靶点与机制不明确、靶点蛋白结构解析困难等问题。

这就要求我们在对公司的研究过程中要善于识别各类风险（包括技术风险、临床风险、市场风险等），并评估风险发生的可能性及对公司的潜在影响（如研发失败导致的资金损失、研发进度延迟所导致的市场机会错失等）。与此同时，我们还需要认真分析企业对于风险的应对策略和能力，以期为后续的投资建议提供全面的风险评估参考。

3）要更加密切地关注外部资源和市场环境对生物医药企业发展的影响：福泰制药的早期发展历程突显了外部资源对新药研发的关键支撑作用。我们在日常工作中需密切关注相关企业在不同发展阶段的资金需求和融资策略，以及资金短缺或充裕对研发进度和项目成果的影响，从而更好地预测企业未来的市场表现和财务状况。除此之外，市场环境对生物医药企业的战略调整同样具有重要的导向作用。我们在日常工作中要敏锐捕捉相关因素的变化情况，如政策法规调整、行业竞争格局变动、技术创新突破等因素，分析其对生物医药企业战略规划、产品布局和市场拓展的影响，为投资者提供更有前瞻性的市场分析和投资建议。

而对于国内当下的创新生物医药企业而言，学习福泰制药这辆“前车”的发展经历同样意义明确。我们相信一批批的国内创业者们在“研发过程与结果的不确定性”、“团队内部管理的持续协同”和“科研与商业的平衡”等环节中所遇到的挑战与当初的福泰相比肯定会只多不少。好在我们已经看到了首个来自中国的“十亿美元分子”（百济神州的BTK抑制剂泽布替尼2023年全球销售额达13亿美元），我们也期待并且坚信，随着越来越多的前期投入接近蒂落，更多的国产“十亿美元分子”就在不远处！

有意思的是，《十亿美元分子》这本书在1994年出版之后，作者巴里·沃思并未停止他对于福泰制药这个“药企养成类真人秀杰出案例”的持续跟踪。而《十亿美元分子》的续集——《解药》也已于2014年正式出版，书中记录了公司在之后20年发展过程中的一波三折（如公司慢性丙肝药物Incivek从研发上市到黯然离场的种种遭遇），也推荐意犹未尽的你继续品读。