编辑推荐︱压电生物传感器及其在医疗健康中的应用

生物传感器是将生物活性材料与物理化学转换器相结合进行分析检测的仪器，历经数代发展，生物传感器的研究取得飞速进展。随着物理、化学、光学、热学等多学科的加入，不同原理的生物传感器陆续地被开发利用。作为生物传感器的分支之一，压电生物传感器也随之诞生，其具有稳定性好、检测速度快、灵敏度高等优势，在环境、医学、食品等众多领域具有潜在应用价值。

近年来，压电生物传感器在医疗健康领域的研究逐渐增加。尤其随着新冠肺炎疫情的出现，生物传感器被寄予了更高的要求，不但要快速准确而且要便于操作，压电生物传感器的进步为满足检测需求提供了新的机遇。此外，随着新型压电材料不断引入以及对材料性能的深入研究，极大促进了压电生物传感器在医疗健康领域的快速发展。本文介绍了压电生物传感器的主要工作原理及压电材料，总结了压电生物传感器在人体健康监测和疾病防控方面的应用，最后对压电生物传感器未来的发展做出展望。希望通过本综述引起人们对压电生物传感器的关注，促进其在医疗健康领域的发展，为新型压电生物传感器的研究提供思路。

2 压电材料

通过化学气相沉积、蚀刻、自组装和溶剂热等方法合成具有不同维度的纳米结构可实现限域空间的构建。在催化剂制备过程中调控限域效应可以有效强化低温NH3-SCR脱硝性能，其中，调控尺寸效应对催化活性具有促进作用，调节封装效应可增强催化剂的稳定性，优化分子筛效应可有效提高催化剂对客体分子的选择性。压电材料的开发与利用极大促进了压电生物传感技术的发展。压电材料包括无机压电材料如石英晶体、锆钛酸铅压电陶瓷（piezoelectric ceramic transducer，PZT）、氧化锌等，有机压电材料，主要是聚偏氟乙烯（polyvinylidene fluoride，PVDF），压电复合材料以及生物压电材料如DNA膜、DNA链和肽类等。

2.1 无机压电材料

2.1.1 石英晶体

1880年居里兄弟在石英晶体上发现了压电效应，为压电传感器的研究奠定了基础。晶体受外界机械压力的作用，在其表面产生电荷的现象，称为压电效应。石英晶体分为天然晶体和人工晶体，是一种机械强度高、温度稳定性好的压电材料，即使达到居里点温度（575 ℃）也能保持其压电特性。

Wang等利用石英晶体微天平检测空肠弯曲菌。通过抗体包被金纳米颗粒放大QCM信号，实现了空肠弯曲菌的灵敏检测。Zhang等通过分子印迹技术制备了红泥/分子印迹聚吡咯微粒，使用表面改性的方式将其修饰在QCM电极上，实现了对胆红素的特异性识别。该压电生物传感器能够重复利用，而且可以长期保存。此外，他们还将分子印迹TiO2固定在QCM电极上实现对尿酸的检测，该传感器在0.04~45 μmol/L范围内表现出良好的线性关系。Zhou等基于QCM开发了双谐振压电细胞术（double resonator piezoelectric cytometry，DRPC）实现了对细胞力和黏弹性的同时定量测量。并且基于DRPC这项新技术实现对细胞力学性能的实时、无创地监测，从而分辨HeLa细胞焦亡与凋亡，这为细胞死亡检测和药物评估提供了一种新的方法。

2.1.2 锆钛酸铅压电陶瓷

PZT具有机械耦合系数高、居里温度高、温度特性好等优势。通过添加元素改性或者用其他元素取代铅元素可以构建不同PZT型压电陶瓷，大大扩展了压电陶瓷的应用范围。

PZT通常被用于制作自供电设备和压电悬臂梁传感器件。PZT不断朝着柔性方向发展，如：利用PZT制作可穿戴设备对人体运动进行监测。Park等制备了一种柔性的PZT薄膜纳米发电机。通过溶胶-凝胶法在蓝宝石基底上沉积厚度为2 µm的PZT薄膜，退火后转移到涂有紫外线敏感聚氨酯的塑料 基板上，经激光器辐照后实现PZT薄膜与衬底分离，这种方式制备的PZT薄膜压电性能得到极大提升，重复9000次弯曲后PZT薄膜仍保持稳定的输出电压。在人体进行无规则轻微弯曲运动时，PZT薄膜纳米发电机有高能量的电流信号输出，可同时控制多个无外加电源的LED阵列，为研制自供电医学设备提供了新思路（图2a）。

图2. 无机压电材料:（a）PZT薄膜;（b）PZT薄膜压电生物传感器;（c）ZnO纳米线自供电生物传感器

2.1.3 氧化锌

作为绿色能源压电材料，氧化锌的制备简单，可用于制作压电纳米发电机，发电效率高，响应速度快。Mao等利用氧化锌纳米线阵列将人体运动产生的能量转化为电能对游泳过程进行实时监测，不同的游动姿势会产生不同的电压输出信号，可以对运动员的动作规范进行监测，该传感器有着良好的防水性能（图2c）。Bouvet等将压电氧化锌纳米线用于指纹检测，该传感阵列受到机械变形时，ZnO纳米颗粒产生压电电势，通过电路读取并收集，从而重建与指纹相对应的3D变形场。

2.1.4 氮化铝

氮化铝制备的压电薄膜具有良好的柔性与化学稳定性，是一种优质的压电传感材料，可用来进行微生物和人体指标的检测。Fathy等利用氮化铝膜进行大肠杆菌的检测。制作了基于间隙法的V型微悬臂梁结构，通过电泳使得大肠杆菌在固定臂 与振动臂之间的间隙中富集来获得更高的检测灵 敏度。同时在氮化铝薄膜的表面覆盖pH响应水凝胶，水凝胶通过吸附汗液进行收缩或膨胀，引起氮化铝薄膜振荡频率变化，从而实现汗液中pH的检测。

2.1.5 钛酸钡

钛酸钡具有良好的生物相容性，是构建压电生物传感器的重要材料之一。Selvarajan等基于钛酸钡纳米颗粒制备了葡萄糖压电生物传感器。葡萄糖在钛酸钡薄膜上被氧化释放电子，抑制了一端正压电电压的形成，引起输出电压下降，通过建立电压下降值与葡萄糖浓度的关系曲线实现葡萄糖的检测。除此之外，钛酸钡纳米颗粒也是一种牙科填充材料，钛酸钡纳米颗粒的压电特性使其具有高效的抗菌与矿化作用。Montoya等将钛酸钡压电纳米颗粒添加到牙科树脂中，它能有效抑制90%的口腔生物膜生长，避免产生的酶和酸腐蚀修复材料。

2.2 有机压电材料

有机压电材料是一种特殊的有机分子，它们能够在电场的作用下发生形变并产生电荷，同时也可被电荷激励。大多数有机压电材料，如聚偏氟乙烯、聚羟基丁酸酯（polyhydroxybutyrate，PHB）等，具有柔韧性好、频率响应范围宽、抗腐蚀性强和易于加工成压电薄膜等特性。

利用PVDF制作的自供电设备能够实现人体体征的准确监测。Zou等基于PVDF设计了一种柔性自拱形生物传感器，该传感器由双层聚二甲基硅氧烷（polydimethylsiloxane，PDMS）、单层PVDF和Ecoflex组成，PDMS与Ecoflex不同质量配比使得两种材料之间的应力失配，从而调控自拱形结构，PVDF的嵌入形成纳米发电机，提升了生物传感器的信噪比和稳定性。传感器能够实现对桡动脉波形测定，有效地将机械信号转换成电信号（图3a）。Ghosal等利用生物细菌蛋白改造聚偏氟乙烯的微观结构，构建具有多孔结构的生物有机膜。与纯PVDF相比，混有蛋白质的聚偏氟乙烯提高了熔点与介电常数，细菌蛋白的加入产生多孔结构和界面极化效应使得压电电压系数倍增。该传感器能够检测人体不同部位机械信号，如手腕、咽喉、颈部震动等，该传感器还能够检测到与说话单词同步的声带振动，并 产生电信号，这将会成为聋哑患者的福音（图3b）。Kim等受生物肌腱的启发，设计了PVDF压电生物传感器，可将人体运动拉伸时产生的机械信号转换成电信号，实时监测人体上半身的运动状况。该传感器重量轻、便于穿戴、受人体运动影响小。另外，大多数有机压电材料还表现出良好的抗菌性。不同压电刺激下的PVDF对革兰氏阳性葡萄球菌和革兰氏阴性大肠杆菌生长状态的影响有差异。基于不同的谐振频率，PVDF对革兰氏阳性葡萄球菌的生长会出现抑制和促进这两种完全相反的效果，而不影响革兰氏阴性大肠杆菌的生长，这为利用压电刺激控制细菌生长指出了一个方向。Vatlin等发现超声处理后的压电聚羟基丁酸酯（图3c）、聚偏氟乙烯、聚偏氟乙烯三氟乙烯和非压电聚己内酯聚合物薄膜可以抑制细菌生长。Zhu等以同轴核壳结构压电纤维为感应层、柔性导电织物为电极层、高弹性聚氨酯薄膜为基底层制备了一种形状自适应纤维电子皮肤（图3d），其在运动医学、人机交互系统、智能机器人及智能假肢等领域具有广阔的应用前景。

图3. 有机压电材料：（a）基于有机压电材料PVDF的压电传感器；（b）PVDF链与肽键结合；（c）聚羟基丁酸脂压电材料；（d）压电纳米纤维

2.3  压电复合材料

压电复合材料具有高压电响应和机电耦合系数，比单一压电材料有更高的热稳定性和力学性能。目前基于压电复合材料的研究较多，并且在体征监测、医学诊断、抗菌方面均有应用。例如：将1-3型压电复合材料制成柔性超声血压传感器，以压电陶瓷为基底，通过填充PDMS制作传感阵列，基于银纳米线制备可拉伸传感电极，解决了传统刚性基材与人体皮肤表面不匹配的问题。通过发送超声信号并接收回波，实现从人体血管直径到血压波形的转换，弥补了血压计、动脉插管、光体积描记术体积大、侵入式、适用区域窄的缺陷（图4a）。

图4. 压电复合材料（a）1-3型压电复合材料（b）甘氨酸/壳聚糖（glycine/chitosan，Gly/CS）膜压电复合材料（c）金纳米粒子修饰钛酸钡纳米立方体（Au@BTO）压电复合材料

Hosseini等利用甘氨酸和水基壳聚糖制作了可降解的柔性压电生物传感器，在可穿戴生物医学诊断方面具有潜在的应用前景（图4b）。Wu等利用金纳米颗粒修饰钛酸钡，形成压电复合材料实现声动力治疗，经超声波刺激后，材料对革兰氏菌表现出良好的抗菌效果（图4c）。Chernozem等利用碳酸钙（CaCO3）、PHB构建压电复合支架，该支架在骨修复、组织再生、药物传递以及抗菌方面效果显著，对碱性磷酸酶和万古霉素的装载效率相对原始框架分别提升3.5倍和4.6倍，是一种非常有前途的压电复合材料。Takeda等制备了钛酸钡（BaTiO3）/PVDF复合材料并将其应用于压电生物传感器，克服传统的石英生物传感器体积庞大且价格昂贵的缺点，可以低成本、灵敏、快速地检测传染病。

2.4 生物压电材料

压电材料经过发展衍生出如二苯丙氨酸膜、跨膜蛋白等一系列的生物压电材料，这些生物压电材料的研究与应用推动了压电生物传感器的发展。

良好的生物相容性是生物压电材料的先天优势，使其在植入式设备中具有良好的发展前景。Romanyuk等提出了一种压电二苯丙氨酸（diphenylalanine，FF）薄膜制备的新方法。通过固相结晶实现从非晶相到晶体的转化，将FF粉溶解于六氟异丙醇储备溶液中，利用旋涂法制备FF薄膜，通过调控环境湿度与温度触发高度定向的压电活性区域的成核和生长。FF薄膜的横向压电响应约30 pm/V，凭借其天然的生物相容性和良好的压电特性可应用在植入式和可穿戴设备中（图5a）。Yang等通过蒸发甘氨酸-聚乙烯醇溶液中的溶剂，制备了基于γ-甘氨酸晶体的压电生物材料薄膜，该薄膜的机械柔韧性强，压电常数高于大多数生物有机膜且均匀性良好。这种生物压电材料无毒且可水解，为植入式设备研发拓宽了道路（图5b）。Zhang等通过协同纳米限域技术和原位极化制备了β-甘氨酸纳米晶膜（图5d）。该膜具有良好的输出性能、天然生物相容性和可生物降解性，为构建高性能大尺寸压电生物传感器界面材料提供了一种策略。

图5. 生物压电材料：（a）二苯丙氨酸（FF）膜；（b）甘氨酸-聚乙烯醇复合薄膜 ；（c）跨膜蛋白ba3细胞色素c氧化酶晶体结构；（d）β-甘氨酸纳米晶膜

随着对生物压电材料的深入研究，生物蛋白与DNA的压电性能也逐渐被发现。2021年，跨膜蛋白ba3细胞色素c氧化酶单晶的压电特性被发现，拓宽了当前生物压电材料的研究范围（图5c）。Yang等发现DNA膜具有压电特性，提出了DNA膜的压电方程，研究显示DNA膜的弹性模量与压电系数的绝对值与封装密度成正比。

图6. 生理性指标监测：压电生物传感器对（a）心率；（b）血压；（c）脉搏进行监测