2024年10月，上海第九人民医院徐斌教授团队在期刊《Drug Resistance Updates》（IF：15.8）在线发表题为：Acetate utilization promotes hormone therapy resistance in prostate cancer through neuroendocrine differentiation 的高水平研究论文。
论文摘要
结论：我们的研究结果揭示了乙酸代谢在NED介导的CRPC中的关键作用，并表明ACS2抑制剂在与激素治疗联合治疗NED介介导的CR PC患者时可能是一种新的低毒策略。
创新点
揭示了乙酰化代谢在神经内分泌分化（NED）介导的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的关键作用，这一发现为CRPC的治疗提供了新的视角。 乙酰辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）的上调通过增加c-MYC表达来诱导NED，这一机制对于前列腺癌的抵抗性具有重要意义。 提出了ACSS2抑制剂与内分泌治疗（如恩杂鲁胺治疗）联合使用可能是一种新的低毒性策略，用于治疗NED介导的CRPC患者。 展示了代谢重编程，特别是乙酰化代谢的变化，与前列腺癌向神经内分泌前列腺癌（NEPC）的分化过程密切相关。 阐明了ACSS2通过增加组蛋白H3K27的乙酰化来上调c-Myc的表达，这一发现为理解ACSS2在前列腺癌中的作用机制提供了分子层面的证据。
文献精读
Q1：ACSS2在前列腺癌中的作用是什么？
A：在前列腺癌中，ACSS2是一种关键的代谢酶，它通过将乙酰化代谢中的乙酸转化为乙酰辅酶A，从而增加c-MYC的表达，促进神经内分泌分化（NED），进而导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的发生。ACSS2的上调与前列腺癌的抵抗性密切相关，因此，它可能成为治疗CRPC的潜在靶点。
Q2：如何通过ACSS2抑制剂增强前列腺癌对内分泌治疗的敏感性？
A：使用ACSS2抑制剂可以增强前列腺癌对恩杂鲁胺治疗的敏感性。ACSS2抑制剂通过降低细胞内的乙酰辅酶A水平，减少c-Myc的表达，从而抑制神经内分泌分化，使癌细胞对内分泌治疗更加敏感。在动物模型和体外细胞实验中，联合使用ACSS2抑制剂和恩杂鲁胺可以显著减少肿瘤体积，提高治疗效果。
Q3：代谢重编程在前列腺癌治疗抵抗性中扮演什么角色？
A：在这项研究中，特别关注了脂肪酸代谢的可塑性，尤其是乙酸代谢的变化。研究发现，激素治疗可以诱导乙酸代谢的上调，而乙酸通过ACSS2转化为乙酰辅酶A，进而影响细胞的代谢状态和基因表达，导致神经内分泌分化和治疗抵抗性的增加。因此，靶向代谢重编程，特别是靶向ACSS2，可能为克服前列腺癌的治疗抵抗性提供新的治疗策略。
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