中枢神经系统（CNS）转移在表皮生长因子受体基因突变（EGFRm+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中很常见且预后不佳。针对该类疾病，目前EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是大多数治疗指南推荐用药，但是EGFR-TKI头对头比较的III期随机对照试验（RCT）仍为空白。2024年10月9日，广东省人民医院吴一龙、 中国医学科学院王洁、韩国成均馆大学Myung-Ju Ahn共同通讯在Med（IF=12.8）在线发表题为“佐利替尼治疗伴有中枢神经系统转移的EGFR 突变型非小细胞肺癌的一线治疗：III期EVEREST试验[1]”的研究论文，进一步评估了一线佐利替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌伴中枢神经系统转移的疗效和安全性。
广东省人民医院
中国医师协会副会长
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
中国医学科学院肿瘤医院院长助理
中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长
中国医学科学院肿瘤医院内科主任
主任医师，协和医学院长聘教授，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京医学会肿瘤分会副主任委员
北京慢性病防治与健康教育研究会副会长
佐利替尼研究进展回顾
佐利替尼（AZD3759）是第一个专门为 CNS 转移患者设计和开发的 EGFR-TKI。佐利替尼不是P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白的底物，在患者中表现出完全的血脑屏障穿透(100%)，远高于其他EGFR-TKIs（第一代和第二代EGFR-TKIs，1.13%-3.3%；奥希替尼，2.5%-16%）。I期BLOOM研究显示在 EGFRm+ NSCLC伴有CNS 转移患者中，总体和颅内客观缓解率（ORR）分别为67% 和87%。II期CTONG1702研究显示未经治疗的EGFRm+ NSCLC伴有CNS转移患者的ORR为80%，中位PFS为15.8个月，中位颅内PFS为18.5个月。疾病进展时（PD），佐利替尼治疗的中位总生存期（OS）为33.7个月，随后接受奥希替尼治疗的患者为34.1个月。此外，佐利替尼安全性可控，与目前批准的EGFR-TKI报告的安全性相当。
针对伴CNS转移的EGFRm+ NSCLC，当前EGFR-TKI颅内疗效的证据主要来自亚组分析，单臂研究或回顾性分析，缺乏EGFR-TKI头对头比较的III期RCT。EVEREST 试验（NCT03653546） 是首个比较一线佐利替尼与第一代EGFR-TKI仅在晚期 EGFRm+ NSCLC伴有CNS转移患者中的疗效和安全性的随机对照试验。这项试验的主要终点为盲态独立中心审查（BICR）根据RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS）。
III期EVEREST疗效及安全性数据
439例患者接受随机化分配：佐利替尼组为220例，对照组（吉非替尼或厄洛替尼）为219例。大多数患者有EGFR L858R突变（55%）或大于3个CNS病变（54%）。佐利替尼组的中位PFS为9.6个月，显著长于对照组的6.9个月（风险比[HR]，0.719; 95%CI，0.580-0.893; P = 0.0024）（图1）。
图1 佐利替尼组和对照组的中位PFS
BICR根据mRECIST1.1评估，佐利替尼组的中位颅内PFS为15.2个月，显著长于对照组的8.3个月（图2），研究者根据RANO-BM评估佐利替尼组的中位颅内PFS为17.9 个月，对照组为11.1个月。OS数据尚不成熟，在随后接受第三代EGFR-TKI治疗的患者中，佐利替尼组的估计中位OS为37. 3个月，对照组为31. 8个月（HR，0. 833; 95% CI，0. 524 - 1. 283）。安全性特征与既往报告的佐利替尼数据一致。
图2 佐利替尼组和对照组的中位颅内PFS
总结与展望
相较于此前针对CNS转移的亚组分析，单臂研究或回顾性分析的局限性，本研究的主要优势有以下4点：
1. EVEREST试验是首个关注EGFRm+ NSCLC伴有CNS转移患者的RCT；
2. 入组的患者更具临床代表性，无论是否存在CNS症状，都有资格入选，颅内肿瘤负荷较高，EGFR L858R预后不良的患者比例较高；
3. 脑MRI检查是强制性的，所有患者的CNS病变在基线时均经脑MRI证实，此后定期随访；
4. 除RECIST1.1标准外，还使用RANO-BM，更好地验证了佐利替尼的显著CNS活性。
与第一代EGFR-TKI相比，一线佐利替尼显著改善了研究人群中的全身和颅内PFS。无论评估者或评估标准如何，所有亚组中佐利替尼的获益趋势一致。在具有EGFR L858R突变，较高颅内肿瘤负荷或有CNS症状的患者中，序贯使用佐利替尼和第三代EGFR-TKI可使患者获得OS获益。总之，EVEREST试验作为首个在EGFRm+ NSCLC未接受放疗的CNS转移患者中开展的RCT，结果表明佐利替尼有望为该患者人群提供全新的治疗选择。
[1] Zhou Q, Yu Y, Xing L, Cheng Y, Wang Y, Pan Y, Fan Y, Shi J, Zhang G, Cui J, Zhou J, Song Y, Zhuang W, Ma Z, Hu Y, Li G, Dong X, Feng J, Lu S, Wu J, Li J, Zhang L, Wang D, Xu X, Yang TY, Yang N, Guo Y, Zhao J, Yao Y, Zhong D, Xia B, Yang CT, Zhu B, Sun P, Shim BY, Chen Y, Wang Z, Ahn MJ, Wang J, Wu YL. First-line zorifertinib for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: The phase 3 EVEREST trial. Med. 2024 Oct 3:S2666-6340(24)00344-1. doi: 10.1016/j.medj.2024.09.002. Epub ahead of print. PMID: 39389055.
排版编辑：明小丽
