国产Her-2 ADC药物RC48改变了我国Her-2阳性胃癌治疗的格局，然而获益时间仍不够理想。苏州大学附属第二医院徐美玲医生分享一例高龄胃癌患者，在术后化疗结束后不到1年就出现转移复发。鉴于患者复发病理提示HER-2（2+），入组布拉格3.0治疗（NCT 0511550），遂接受RC48-ADC（维迪西妥单抗）联合布拉格治疗2周期后即达客观缓解，无进展生存期（PFS）已超过14个月，且无明显不良反应。
【肿瘤资讯】将病例诊疗过程整理如下，并邀请苏州大学附属第二医院张力元教授对病例进行点评，以飨读者。
病例介绍
专家介绍
江苏省免疫学会放射与免疫专委会委员
2024年FARO-ESTRO（亚洲放射肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学会）口头报告
中华医学会第十八次全国放射肿瘤学年会口头报告
CRTOG第四届放射免疫(IR)病例分享全国总决赛冠军
中华医学会杂志社举办的“免疫放疗”病例全国总决赛冠军
主持两项市厅级项目，一项院级项目，以第一作者发表SCI论文多篇
参编人民卫生出版社专著《放射治疗中正常组织损伤与防护》
基本情况
患者，女性，76岁（1948年出生）；既往有“冠心病”病史。
既往诊疗经过
患者2021年12月因“上腹部不适”完善胃镜明确诊断为胃体低分化腺癌，遂于全麻下行“腹腔镜下根治性远端胃次全切除术+残胃空肠吻合”，术后病理示：（胃大部）低分化腺癌，弥漫型，部分呈印戒细胞癌，侵及胃壁浆膜层，见神经侵犯，见脉管内癌栓；两端切缘未见癌累及；小弯侧淋巴结（0/17）、大弯侧淋巴结（0/3）均未见癌转移。分期：pT4aN0M0，ⅡB期(UICC 8th)。术后予替吉奥口服辅助化疗半年。
2023年5月6日于我院复查胸腹部CT提示：升结肠、结肠肝曲、降结肠、横结肠壁增厚伴明显强化，考虑恶性肿瘤，膀胱后壁明显增厚伴强化，考虑受累可能。进一步完善肠镜及活检病理提示：（结肠）低分化腺癌，考虑胃腺癌转移。免疫组化：MLH（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、HER-2（2+）。
本次诊疗经过
考虑患者高龄且一般情况较差，难以耐受传统化疗，结合患者HER-2（2+），与患者及家属充分沟通后，遂入组PRaG 3.0研究。
患者于2023年5月27日起布拉格3.0治疗（RC48-ADC联合布拉格治疗挽救HER2阳性晚期难治性实体瘤的临床多中心研究），至今2024年08月已完成16周期治疗（PRaG3.0 A3B10C3），肿瘤指标明显下降，影像学评估病灶明显退缩。
图1：布拉格3.0治疗方案流程图
免疫激活阶段（A阶段治疗模式：RC48-ADC+放疗+PD-1/PD-L1抑制剂+GM-CSF、IL-2）；免疫巩固阶段（B阶段治疗模式：RC48-ADC+PD-1/PD-L1抑制剂+GM-CSF、IL-2）；免疫维持阶段（C阶段治疗模式：PD-1/PD-L1抑制剂）。
临床治疗情况及疗效评估
患者系76岁高龄女性，诊断为胃癌术后化疗后多发转移，考虑患者高龄，一般情况较差，不能耐受标准治疗，结合患者HER-2（2+），与患者及家属充分沟通后，遂入组PRaG 3.0研究，该治疗主要包括3个阶段（见图1），予以RC48-ADC(维迪西妥单抗100mg d1)联合结肠转移病灶大分割放疗（5Gy*3F）d3-5、皮下注射GM-CSF（200μg，qd3-7）序贯IL-2（200万IU，qd8-12），静脉注射免疫检查点抑制剂（替雷利珠单抗200mg d6），该治疗方案每3周重复一次治疗3周期，患者治疗2、4周期后影像学显示升结肠、结肠肝曲、降结肠、横结肠肠壁、膀胱后壁增厚程度减轻及强化程度减轻，膀胱后壁增强伴强化未见（见图2），肿瘤指标出现显著下降（见图3），疗效评估PR，此后进入不接受放射治疗的免疫巩固B阶段及持续治疗的C阶段，治疗过程中未出现2级以上不良反应。
图2：布拉格治疗前后病灶CT图像对比图
图3：布拉格治疗前后肿瘤指标变化趋势图
病例点评
专家介绍
苏州大学附属第二医院（核工业总医院）院长助理
苏州大学附属第二医院（核工业总医院）肿瘤诊疗中心执行主任
苏州市政协医药卫生组副组长
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫工作委员会副主任委员
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年工作委员会主任委员
中国研究型医院学会2023年度“研究型人才”
江苏省研究型医院学会肿瘤放疗分会候任主任委员
江苏省免疫学会放射与免疫专委会首任主任委员
江苏省医学重点人才
江苏省“333”人才（第二层次）
主持4项国自然基金项目
苏州市魅力科技人物
苏州市卫生领军人才
RC48-ADC(维迪西妥单抗)是一种靶向HER-2的抗体偶联药，可以特异性地识别和结合肿瘤细胞表面的HER2抗原，胞吞后可快速释放出细胞毒药物，即微管相关抑制剂（MMAE)，有效杀伤肿瘤细胞，并可产生旁观者效应。RC48-ADC联合大分割放疗，可通过化学与物理的协同作用，造成更丰富的抗原暴露。随后通过使用粒-巨噬细胞集落刺激因子（ GM-CSF）促进抗原递呈细胞增殖及活化，实现T细胞激活，最后使用PD-1抑制剂，达到肿瘤细胞高效的杀灭作用。上述过程即为布拉格3.0治疗方案的设计构想。
本案例中，患者76岁高龄，术后化疗后很快进展，出现全身多发转移，一般情况较差，入组布拉格治疗时体重仅40 Kg。布拉格3.0治疗2周期后复查，抗肿瘤获益明显，毒副反应轻微，目前患者获益已超过1年多，体重恢复到50Kg以上，实现了高效低毒的抗肿瘤治疗。此例患者近期接受了CCTV 4《健康中国》栏目的采访，报道中可以看到该患者已完全回归了正常的生活。
布拉格3.0治疗本质是基于PD-1的免疫综合治疗，在使用放射治疗与RC48的过程中，不强调最大的肿瘤杀伤效应，而追求肿瘤抗原的充分暴露，进而有效地克服肿瘤的异质性，有利于肿瘤免疫应答长期有效。此外，布拉格3.0治疗中， 减少了RC48使用的剂量频率，减少照射肿瘤的放疗剂量，最终实现了低毒治疗。布拉格3.0治疗，在HER-2阳性表达（包括低表达）的晚期难治性实体瘤（包括妇科肿瘤和胰腺癌）展现出一定的潜力，相关的初步结果已于2023年中华医学会放射肿瘤学分会的年会和中国整合肿瘤学大会上进行了口头汇报，由衷地期望该研究入组早日完成、研究结果早日揭晓，为晚期肿瘤患者带来更好的获益。
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