脊索瘤因其位于颅底深处且具有显著的局部侵袭性，成为治疗上较具挑战性的肿瘤类型之一。手术的切除范围（EOR）被认为是决定患者预后的重要因素。但是，由于肿瘤深藏于颅底，周围环绕着关键的解剖结构，要达到完全切除（GTR）的目标十分困难。此外，考虑到显微镜下的浸润，对于斜坡和颅颈交界区（CVJ）的脊索瘤来说，实现R0切除（即显微镜下瘤周1mm以上无肿瘤细胞）也具有挑战性困难。而尽管高剂量的辅助放疗（RT）已经证明能够提升患者的生存质量，但是即使在较大限度地切除肿瘤后辅以质子束放疗（PBRT），肿瘤的复发风险仍然较高，5年和10年的无进展生存率（PFS）分别只有65%和32%。
在过去的二十年间，内镜经鼻入路（EEAs）取得了显著的技术发展，已成为治疗颅底脊索瘤（SBCs）的常用入路之一。针对那些通常以斜坡区域为核心的肿瘤，内镜经鼻入路提供了一个合理的方案，相较于传统的开颅手术（OA），它往往能够实现更彻底的肿瘤切除，并有效降低术后神经系统并发症的发生率。尽管如此，在手术过程中脑脊液泄露的风险依然较高，可能会引起严重的感染并发症。此外，对于海绵窦、中颅窝底、岩尖、颈静脉孔以及颅颈交界区下方外侧的肿瘤，进行手术依然存在较大的技术挑战。
由于颅底脊索瘤的罕见性，关于它的理想治疗策略和方法选择仍然是一个有争议的话题，目前只有少量的大型回顾性研究。这种肿瘤的高复发率、手术的高难度，以及相关大型研究的稀缺性，都凸显了确立有效治疗策略的紧迫性。INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团（WANG）成员、世界神经外科联合会（WFNS）颅底手术委员会前主席Sebastien Froelich教授（塞巴斯蒂安·福洛里希，“福教授”）及其神经外科手术团队对1991年至2020年间在巴黎Lariboisiere大学医院接受手术治疗的斜坡和颅颈交界区脊索瘤患者进行了回顾性分析，并整理出他们在这29年间治疗此类肿瘤的经验进行发表。这项研究主要围绕以下三个核心内容展开：影响手术切除范围的相关因素、分析影响患者生存率的预测因子，以及比较内镜经鼻入路手术与开颅手术的效果差异。
福教授发表于《Journal of Neurosurgery》期刊上的论文《Management strategies in clival and craniovertebral junction chordomas: a 29-year experience》（斜坡和颅颈交界区脊索瘤的管理策略：29年经验分享）
许多大型研究常常受到随访时间的制约，而福教授领衔的该系列研究的优势在于，它是在一个多学科颅底治疗中心进行的，这些患者由既擅长内镜经鼻入路手术又精通开颅手术的神经外科医生团队治疗，且具有长期而持续的随访过程（平均随访时间为59.2个月）。
研究结果
在过去的29年间，210名患者共接受了265次手术，其中123次为开颅手术（占比46.4%），142次为内镜经鼻入路手术（占比53.6%）。患者的5年无进展生存率和总体生存率分别为52.1%和75.1%。
相较于开颅手术，内镜经鼻入路在上斜坡和中斜坡肿瘤患者中的应用更为频繁，切除范围更广，且新发神经功能障碍的风险更低。内镜经鼻手术后脑脊液渗漏的总发生率为14.8%。
硬脊膜内侵犯、脑干接触关系、海绵窦侵犯、大动脉包裹、岩尖侵犯，以及肿瘤体积较大，均与切除范围较小显著相关。
完全切除肿瘤和Ki-67标记指数小于6%被认为是延长无进展生存率和总体生存率的独立预后因素。术后放疗则与更长的无进展生存率独立相关。
既往手术史与较低的切除范围和内镜经鼻手术后较高的脑脊液渗漏风险有关，但与首次手术相比，无进展生存率和总体生存率并未显著下降。既往放疗史与较差的治疗结果相关，无进展生存率和总体生存率均较低。
研究结论
这项大型研究表明，在采取放疗措施之前，应在专业的多学科颅底治疗中心力求实现肿瘤的全切除。为了获得理想的手术成效，内镜经鼻入路应被当作治疗上斜坡和中斜坡病变的较优方案，而开颅手术依然是处理大型复杂脊索瘤的关键手段。
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开颅手术、内镜经鼻入路、“双镜联合"，29年间的手术理念如何演变？
肿瘤的完全切除被认为是脊索瘤预后中的关键因素。然而，在确保患者生活质量的前提下，就颅底脊索瘤手术中如何实现较佳切除范围一题，学界仍存在分歧。许多开颅手术入路均可达到斜坡区域，但它们大多需要在关键的神经血管结构之间和周围进行操作以抵达病变，这可能解释了开颅手术与内镜经鼻入路相比术后神经功能缺损率更高。与许多其他医院一样，我们神经外科在21世纪初期引入了内镜经鼻入路，主要针对位于上斜坡和中斜坡的脊索瘤。
下图呈现了29年来斜坡及颅颈交界区脊索瘤的分类及手术入路的演变。
图A根据沿斜坡的矢状位置对脊索瘤进行分类，并呈现了对应病例的比例。上斜坡脊索瘤起源于鞍底以上，中斜坡脊索瘤起源于鞍底和蝶窦底之间，下斜坡脊索瘤起源于蝶窦底至颅颈交界区。
表C在图A分类的基础上，展示了三个不同时期（1991-2006年、2007-2015年、2016-2020年）手术入路的演变过程。在最近两个时期，内镜经鼻入路成为治疗上斜坡和中斜坡脊索瘤的较好方法。而对于位于下斜坡或颅颈交界区的脊索瘤，自2016年起，开颅手术成为了主要的手术方式。
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内镜经鼻入路VS开颅手术
内镜经鼻入路为手术提供了一条直达中线的路径，利用天然的鼻腔和鼻副腔即可抵达斜坡和颅颈交界区，而无需在到达肿瘤前绕过重要的神经血管结构。此外，通过采用可弯曲的内镜，还可以达到横向延伸，从而能够保留常因肿瘤压迫而移位的颅神经。
凭借其较高的切除率和较低的神经损伤率，福教授的研究证实了内镜经鼻入路相比开颅手术在治疗这些肿瘤时的安全性和优势。尽管如此，内镜经鼻入路更倾向于用于小型脊索瘤的治疗，如下表，大型肿瘤的体积限制了其切除的彻底性。对于明显向两侧和硬膜内扩展的大型肿瘤，尤其是那些难以通过内镜经鼻入路触及且根治性切除率较低的肿瘤，开颅手术仍然是一种有价值的治疗手段。
影响切除程度的潜在因素
福教授针对颅颈交界区脊索瘤的治疗策略进行了创新性调整。在2007年至2015年期间，他采用了“全内镜经鼻入路策略”，而该策略在实践中易引发严重的鼻部并发症和脑脊液渗漏风险。所以，他此后转而选择一种更为均衡的方法，同时结合开颅手术与内镜经鼻入路。
在处理延伸至C2及以下的脊索瘤时，他通过前外侧入路，并在内镜辅助下，有效地从下斜坡、中斜坡及对侧切除肿瘤。
针对扩展至髁突或颈椎C1和C2段侧块的大型颅颈交界区病变，后外侧入路是一种有益的手术方案，它使得在同一手术过程中固定颅颈交界区成为可能。同时，在内镜的辅助下，后外侧入路也能够切除斜坡、C2以及椎前间隙的病变延伸。在2016至2020年间，该方法逐渐成为治疗下斜坡/颅颈交界区脊索瘤的更频繁选择。
对于主要位于岩斜区，并向颈内动脉侧面和中颅窝扩展的硬膜内脊索瘤，岩前后联合入路则被视为内镜经鼻入路的一种有效替代，它提供了对肿瘤的多角度视野，并允许在显微镜下更精确地控制中枢神经和血管。
因此，内镜与显微镜的联合手术被认为是一种能够实现硬膜外和硬膜内巨大脊索瘤较大程度安全切除的策略。
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颅底脊索瘤手术的主要挑战：预防脑脊液漏
脑脊液漏是颅底脊索瘤手术后的常见并发症，尤其是在采用内镜经鼻入路手术后，其发生率介于0%至35.3%之间。在本研究中，脑脊液漏的总发生率为12.1%，其中内镜经鼻入路的发生率为14.8%。预防脑脊液渗漏是颅底脊索瘤手术面临的主要难题，因为它会增加脑膜炎的风险，进而可能导致较高的发病率和死亡率。
尽管内镜经鼻入路组的脑脊液漏率较高（16.8%对比12.2%），但与其它研究报道相符，这一差异在统计学上并不显著，这可能归因于内镜鼻内颅底重建技术的随时间变化的进步。近年来，我们发现，在特定病例中，采用Cavallo等人提出的3F技术（Fat, Flap, Flash）后，即在手术入路的开始和结束时采取有针对性的斜坡入路，包括切口和封闭鼻窦粘膜，并结合蝶窦开颅术，脑脊液漏率有所降低（从21.1%降至11.3%）。值得注意的是，对于内镜经鼻入路手术，两组患者中或硬膜内延伸的患者发生脑脊液泄漏的风险较高，这被认为是颅底重建失败的风险因素。
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影响切除范围的因素
普遍认为手术的切除范围对无进展生存率和总体生存率有显著影响。在本研究中，78.1%的患者成功实现了完全切除或近完全切除。如前文提到的，肿瘤体积、外侧延伸（如海绵窦、岩尖）以及硬膜内延伸都是实现完全切除的限制因素。脑干接触和/或压迫以及大动脉的包裹，因会增加手术风险，从而降低了完全切除的可能性。在无法实现完全切除的情况下，残留肿瘤通常位于血管或脑干附近，因切除风险过高，这些肿瘤往往“选择性地”被保留在原位。
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治疗理念的改变是否会影响切除范围
尽管治疗理念经历了从不惜一切代价追求根治性切除到更加注重维持生活质量的温和治疗策略的转变，福教授在29年的观察中仍发现，三个不同时期间的切除范围有了显著的提升。在最初阶段，鉴于多数病例无法接受质子束放疗，手术的目标定位于实现完全切除。而在后期，随着内镜经鼻入路、术中监测工具的引入以及闭合技术的改进，在降低手术风险的同时，也提高了切除范围。
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推荐“筷子技术”的原因
尽管实现完全切除仍是脊索瘤手术的核心目标，但因内镜经鼻入路相关并发症的显著发病率，过去常被忽视的维护鼻腔生活质量一方面，已成为如今的颅底神经外科医生所面临的新挑战。为提升患者的生活质量，近年来，福教授团队在中线脊索瘤的治疗中，除了采用有针对性的入路外，也倾向于使用单鼻孔“筷子技术”。这种方法使得手术医生能够在狭窄的通道中进行操作，同时降低了与手术入路和血管化鼻中隔皮瓣相关的发病率。
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影响脊索瘤预后的因素
在本研究中，患者群体的5年无进展生存率和总生存率分别达到了52.1%和75.1%，而平均5年无进展生存率和总生存率则分别为59.2%和77.3%。
单变量分析用于评估影响无进展生存率和总生存率的预后因素
多变量分析用于确定影响无进展生存率和总生存率的预后因素
1）切除程度
在影响无进展生存率和总生存率改善的众多预后因素中，切除范围是十分关键的一个。尽管部分研究对根治性手术的效果表示怀疑，但多数研究仍然认同“切除越彻底越好”的观点。在本研究中，无论是单变量分析还是多变量分析，切除范围都被证实是无进展生存率和总生存率的积极影响因素。
2）术后辅助放疗的应用
在单变量分析中，术后辅助放疗与无进展生存率和总生存率的提升显著相关，然而在多变量分析中，它仅与无进展生存率的提升有关。特别是，与接受其他治疗方式的病人相比，接受完全切除并辅以质子束放疗的患者的无进展生存率和总生存率显著提高。
C和D图：展示了根据切除范围和辅助放疗情况绘制的Kaplan-Meier生存曲线，分别针对无进展生存率（C）和总生存率（D）。与其他治疗策略相比，接受完全切除联合质子放疗的患者的无进展生存率和总生存率明显更高。
E和F图：展示了根据切除范围（完全切除对比近完全切除/次完全切除）和质子束放疗情况绘制的Kaplan-Meier生存曲线，分别是无进展生存率（E）和总生存率（F）。接受完全切除并随后进行质子束放疗的患者的无进展生存率和总生存率，相较于接受近完全切除/次完全切除后进行质子束放疗的患者，显示出更长的生存期。
3）首次在多学科颅底中心治疗的重要性
研究表明，在颅底中心接受全切除联合质子束放疗的第一组患者的治疗效果更佳。尽管如此，我们并未发现第一组与第二组在全切除加质子束放疗之间存在生存率的差异，这暗示在实施质子束放疗前，应当考虑在转诊中心进行二次手术，以进一步尝试达到完全切除。
展示了第1、2、3组患者的Kaplan-Meier生存曲线，分别针对无进展生存率（G）和总生存率（H）。
第1组：新诊断的患者；第2组：在其他机构接受不完全切除手术，随后在放疗前转院至该院的患者；第3组：复发患者，之前在其他机构接受过放疗、切除或活检。
第1组的无进展生存率和总生存率显著优于第3组，而与第2组相比则没有显著差异。
4）脊索瘤的病理亚型和相关分子标志物
脊索瘤在生长特性和侵袭性方面展现出显著的异质性。这种异质性凸显了在术前和术后识别具有预后意义的临床、放射学和生物学标志物，以评估脊索瘤侵袭性的重要性，这对于指导患者的治疗分类至关重要。
术前，肿瘤的生长速度与无进展生存率以及术后的Ki-67指数相关。近期，Zuccato等研究者首次利用基于血浆甲基化标志物来鉴定脊索瘤的预后表观遗传亚型。
术后，通过免疫组织化学分级或生物分子标记，如PBRM1突变、CDKN2A/2B纯合缺失、1p36缺失等不良预后标记，可以预测颅底脊索瘤的预后，并据此调整辅助治疗策略。如果初次手术后的生物标志物预示预后不良且手术未能完全切除，考虑到残留肿瘤生长的高风险，应推荐进行积极的补充手术，随后进行质子束放疗。
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颅底脊索瘤治疗的未来展望
福教授提出，对于颅底脊索瘤的治疗，应当采取更为个性化的策略，并重视患者的生活质量。通过术前和术后对肿瘤生物学行为的预测，可以为特定患者制定适宜的治疗计划，以减少不必要的治疗和潜在并发症，同时有效控制肿瘤。与此同时，辅助放疗方案也可进行相应调整。
鉴于手术效果的局限性、再次照射风险的提升，以及有效药物治疗的缺失，颅底脊索瘤的局部复发治疗仍面临诸多挑战。随着放疗技术的最新进展，如质子治疗、碳离子治疗以及立体定向放射外科治疗小范围复发，再次放疗成为了一种可行的选择。然而，第一次与第二次放疗之间的时间间隔以及较佳治疗模式还需进一步的临床验证。
此外，目前正在进行的前瞻性临床试验中的靶向药物治疗，预计将在颅底脊索瘤的治疗策略中扮演重要角色，特别是对于那些无法通过手术或放疗治愈的局部或全身性疾病患者。
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