陆方教授专访：机遇与挑战并存，谈基因治疗在眼底疾病中的应用与前景

健康 2024-12-26 17:46 北京

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编者按

基因疗法作为一种新型治疗手段，为眼科疾病诊疗打开了一扇新的大门。在第十八届中国医师协会眼科医师分会年会（COA2024）上，四川大学华西医院陆方教授分享了“CDH18在年龄相关性黄斑变性（AMD）中的识别与应用”这一讲题，引起了与会专家的广泛关注。《国际眼科时讯》有幸邀请到陆方教授进行专访，从基因工程学角度介绍了AMD发病机制的新见解，以及CDH18在AMD发病过程中所起到的作用，使眼科医师对AMD这种疾病有了更深入的了解。

《国际眼科时讯》

您认为AMD的基因治疗主要基于何种发病机制？

陆方教授

随着检查手段、科学研究平台的增多，现在我们可以通过更多途径来了解同一种疾病，比如通过多组学平台、生物样本库提供的各种干湿实验，可使我们对疾病的了解更为立体。任何一种疾病都不是由单因素影响所致，一定包含复杂的多因素，但是在多因素的环境中可能有主有次。以AMD为例，抗血管内皮生长因子（VEGF）在疾病的发生和发展过程中扮演了非常重要的角色，但实际上年龄、生活习惯、代谢状态、遗传背景等因素也导致了AMD在不同人群、不同年龄、不同状态下发病率的不同，同时疾病的严重程度和进展速度也有所不同。

在AMD的基因研究方面，我们团队进行了一些探索，希望在更细微的层面去寻找生物标志物来判断AMD是否已经开始发生。因为很多患者临床上出现视力下降、视物变形、视物扭曲等症状时，其实疾病已经进入中晚期，更早期的一些表现可能并不能被现在的临床手段及时获取，即便眼底照相、自发荧光和OCT等检查发现临床显著差异改变，此时疾病也已进展到早中期阶段。因此从组学的角度来讲，我们希望通过蛋白组学、基因组学、代谢组学去了解机体发生的变化，以及发生变化的过程中有哪些与AMD相关。所以我们团队的研究生通过样本库去检索，通过基因富集分析、权重基因共表达的网络分析方法来查找在不同的疾病状态下有哪些基因上调或下调，而后通过蛋白互作网络分析其中峰值上调或极度下调的基因相关的通路。我们这次发现的CDH18基因所表达的黏着蛋白与血管的稳定有关，2003年我在耶鲁大学进行AMD治疗相关研究的对象为凝血因子VII。通过KEGG分析，我们发现在AMD发病过程中极度上调的其实是凝血和补体系统，这与之前的研究结果形成了闭环。当我们发现CDH18无论在湿性还是干性AMD中均有下调后，其就可成为区分AMD患者的一个非常典型的生物标记物，之后再由其他基因表达来帮助我们区分干性和湿性AMD。

《国际眼科时讯》

请您谈谈CDH18在AMD发病中扮演什么样的角色？识别CDH18有何临床意义？

陆方教授

CDH18所表达的蛋白是钙黏蛋白，主要起到血管内皮细胞稳定的作用，在AMD发病过程中会出现下调，而且是显著下调，进而导致血管稳定性发生改变。众所周知，视网膜保持干燥依赖于血-视网膜的内外屏障，而内外屏障都涉及稳定性问题，特别是内屏障血管内皮细胞的紧密连接处于稳定核心，如果内皮细胞的稳定性发生异常，就会导致内皮细胞迁移分化，血管渗漏，新生血管形成，这是AMD和糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等常见眼底疾病病理机制的一部分。

《国际眼科时讯》

请您介绍一下，目前CDH18在AMD诊疗中有哪些应用？

陆方教授

目前我们只是通过干实验的方法发现了CDH18在AMD中的作用，也通过动物模型进行了一定程度的验证。但是动物模型和人毕竟不同，我们之后需要在人的样本中进行相应测定，才能使整个科学逻辑完整化。

《国际眼科时讯》

您认为应用基因治疗AMD等眼底退行性疾病的前景如何？目前还有哪些局限性？

陆方教授

目前我们团队接手的AMD基因治疗项目有4项，都是通过不同的方式递送抗VEGF药物，使抗VEGF的蛋白片段进入眼内持续表达。其实严格来讲这种治疗方式不叫基因治疗，应该叫基因工程学治疗，其只是使用了基因治疗这个概念，使宿主细胞能够长期持续表达药物。国内外研究中递送的抗VEGF药物各有不同，雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普均有涉及，相信今后还会有脱离VEGF局限的其他药物出现，可能会有更多其他靶点和通路成为治疗目标。

根据我现在的经验，基因治疗的一个弱点就是递送方式相对比较局限，大部分为视网膜下注射，其安全性更好，疗效更佳，但是手术操作方式对术者要求更高，这也是为什么眼科机器人也在进一步研发的原因。其他递送方式，比如脉络膜上腔注射、玻璃体腔注射，注射的安全性药量还在进一步探索当中，所以主流递送方式仍然是视网膜下注射，其操作难度劝退了相当一部分术者和患者。另外，基因治疗过程中其实一直以低剂量表达药物，是一个缓释的过程，但我们知道疾病有峰值期和平台期，如果基因治疗药物一直处于平台期状态，维持低浓度表达的话，在疾病进展期就很难完全拮抗疾病，这就是为什么即便采用基因治疗，仍然会有一些患者在之后某一时期需要进行抗VEGF补充治疗的原因。因此现在我们更愿意推荐基因治疗用于已经经过相当一段时间抗VEGF治疗、病情相对平稳、不在急性发作期的患者，之后抗VEGF药物再注射的次数会显著减少，患者也会比较满意，还可能进一步促进基因治疗药物真正地进入临床。

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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）

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