套细胞淋巴瘤（MCL）是一种成熟的B细胞淋巴瘤，好发于中老年男性，老年患者由于年龄和身体状况的影响，对高强度化疗方案耐受性差，治疗选择有限且预后不佳1-2。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现虽改善了复发/难治性（R/R）MCL患者的预后，但接受BTKi治疗后出现疾病进展的患者，客观缓解率（ORR）为25%-42%，且挽救治疗后患者的中位总生存期（OS）为6-10个月3，因此仍需有效的药物改善患者生存结局与生活质量。近年来，以瑞基奥仑赛为代表的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗为R/R MCL患者带来了治疗新选择，改变了患者的治疗结局。本期分享一例由瑞基奥仑赛用于R/R MCL治疗的典型病例，并特邀浙江大学医学院附属第一医院血液科金洁教授和俞文娟教授给予点评。
患者男，71岁
主诉：确诊非霍奇金淋巴瘤（NHL）2年
现病史：患者入院前2年于当地卫生院就诊查彩超提示脾大，后到当地医院就诊，2020-9-4病理确诊MCL。
查体：双侧颈部，腋下可及绿豆至黄豆大小淋巴结，其余浅表淋巴结未见肿大，甲状腺未肿大；
ECOG评分：1分；
血常规：WBC：31.94×109/L，LYM：25.39×109/L，HGB：129g/L，PLT：128×109/L；
LDH：199U/L（范围，0-248）；
骨髓流式细胞：异常B淋巴细胞群（B）约占非红系细胞的34.51%（FSC、SSC偏小，表达CD19、CD5、CD22、CD20、CD200、sIgM，lambda轻链限制性表达，不表达CD38、CD103、FMC7、CD10、CD23、CD25）。
套细胞淋巴瘤复发侵犯骨髓，IV期，高危
2020-9-16至2020-10-15，患者行R-CHOP及CHOP方案治疗；2020-11-11胸部及上腹部增强CT结果示疗效评估为部分缓解（PR）。
2020-11-11至2022-7-16予伊布替尼治疗，当地医院疗效评估为完全缓解（CR）后继续伊布替尼维持至2022年7月；2022-7-16至2022-7-21于当地医院复查示MCL复发，患者入院就诊无发热，无疼痛等不适。以小淋巴细胞为主，骨髓免疫分型：成熟B细胞肿瘤，小细胞型，2022-7-20左腋下淋巴结活检病理检查：套细胞淋巴瘤，免疫组化结果：BCL-2（+），BCL-6（生发中心+），CD10（生发中心+），CD20（+），CD21（+），CD23（+），CD5（+），CD79a（+），Cyclin-D1（+），Ki-67（70%），MUM-1（+），CD3（-），CD43（-），CD56（-）,CD57（-）,今为寻求治疗，遂至我院就诊。
2022-8入组瑞基奥仑赛用于R/R MCL治疗的临床试验（研究编号：NCT04718883），入组前PET-CT示全扫描区多发淋巴结增大，FDG代谢增高，考虑淋巴瘤高肿瘤活性存在，建议临床继续随访复查;
2022-8-31 PET-CT
2022-8-3采集外周单个核细胞制备CAR-T细胞；
2022-8-3至8-12采用伊布替尼进行桥接治疗；
2022-9-2接受FC方案的清淋治疗；
2022-9-7进行CAR-T细胞（瑞基奥仑赛注射液）回输，剂量为100×106 个细胞。回输后CAR-T扩增达峰时间为11天；
回输后疗效评估：
回输后1个月（2022-10-7），对照2022-8-31 PET-CT，原扫描区所见多处淋巴结，此次显像病灶明显缩小、消失，FDG代谢程度较前明显降低，考虑治疗后肿瘤活性明显受抑制，疗效评估为CR；
回输后3个月和6个月的疗效评估均为CR；
回输后12个月，复查结果显示，双侧髂窝及双侧腹股沟见多发淋巴结，部分FDG代谢增高，对比2022-10-7 PET-CT，虽病灶略增大，代谢略有增高，疗效评估为CR；
回输后24个月（2024-9-11），PET-CT显示两侧甲状腺多发结节，部分为囊性结节，两侧颈部多发淋巴结，部分稍增大，较之前CT大致相仿，目前维持CR状态2年余；
CAR-T回输后安全性良好：2022-9-8至2022-9-13患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS），2022-9-8起连续两天使用托珠单抗400mg/天治疗，经处理后得到缓解，无其他不良反应的发生。
回输后1个月 PET-CT
回输后12个月 PET-CT
回输后24个月 PET-CT
*R-CHOP：利妥昔单抗+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松；FC：氟达拉滨+环磷酰胺
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MCL是NHL的亚型之一，其主要发病人群为老年患者。有研究表明与年轻患者相比，老年MCL患者的预后较差，常见的生物学预后指标如MYC扩增/易位、细胞增殖指数（Ki-67）等，其中Ki-67≥30%时与显著较差的预后相关4，此类患者5年OS率仅为17%5。本例老年患者在确诊MCL后首先接受了R-CHOP方案治疗，疾病进展后使用BTKi伊布替尼治疗，虽疗效评估达CR，但后续疾病仍出现进展，属R/R MCL患者。
对于高龄患者，通常不适合移植和强化疗方案，但常规治疗疗效较差，现阶段亦无标准治疗方案，因此选择创新治疗手段CAR-T细胞治疗，以期打破目前治疗困境，为患者带来更好的临床获益。最终该患者接受CAR-T细胞治疗，回输后一个月即达到CR，目前已持续CR状态2年余。瑞基奥仑赛临床试验结果也证明CAR-T细胞治疗是BTKi治疗失败患者的有效选择，可为这类患者带来更佳的临床获益。NCCN B细胞淋巴瘤指南（2024.V3）和2024 CSCO淋巴瘤诊疗指南推荐对于免疫化疗及BTKi治疗后复发/难治性患者采用CAR-T细胞治疗6-7。在安全性方面，瑞基奥仑赛针对R/R MCL的最新临床研究结果表明，≥3级CRS或≥3级神经毒性（NT）发生率仅为6.8%8。本例患者回输后出现2级CRS，但经治疗后得以控制。以上结果说明瑞基奥仑赛可为R/R MCL老年患者带来快速且持久的缓解，且耐受性良好。
CAR-T细胞治疗作为新兴疗法，逐渐成为BTKi治疗失败患者的有效挽救策略，目前也正探究CAR-T细胞治疗与BTKi联合治疗策略，期望实现更大的突破。TARMAC研究是一项II期研究，共纳入20例R/R MCL患者，在单采前开始给予患者BTKi治疗，并至少持续至CAR-T细胞回输后6个月。研究结果表明，联合治疗后CR率高达80%，12个月OS率和无进展生存（PFS）率分别为100%和75%，这提示CAR-T细胞联合BTKi具有良好疗效9。此外，初步的机制研究表明，BTKi可能通过抑制T细胞的过度活化和耗竭介导的细胞凋亡进而改善CAR-T细胞功能10。
老年MCL患者对于治疗安全性有更高的要求。一方面，相较于年轻患者，老年患者由于身体成分变化、体脂增加（骨髓脂肪含量也增加，而骨髓储备则相应减少）以及体内总水负荷减少，更易出现副反应4。另一方面，相较于大B细胞淋巴瘤（LBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL），MCL患者CD19表达明显更高，CD19 CAR-T细胞体内扩增水平亦高于其他淋巴瘤亚型，而CD19 CAR-T细胞扩增与CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生有直接相关性11，这也就意味着MCL患者在接受CD19 CAR-T细胞治疗后，副反应发生的风险更高。因此对于老年MCL患者，应谨慎选择更优兼顾疗效及安全性获益的CD19 CAR-T细胞治疗产品。一项针对B细胞淋巴瘤患者的CAR-T细胞治疗临床试验中，接受CD28共刺激结构域的CAR-T细胞治疗的患者所有级别CRS发生率为85%–93%，而接受4-1BB 共刺激结构域的CAR-T细胞治疗的患者所有级别CRS发生率仅为28%–58%12；而瑞基奥仑赛针对R/R MCL的最新临床研究结果则进一步证明了4-1BB CAR-T细胞治疗具有良好的安全性。本例患者回输后耐受性良好，也证明了瑞基奥仑赛是老年患者MCL患者有效且安全的选择。
此外，骨髓浸润在MCL患者中较为常见，发生率为53%-82%13，而本例患者也伴有骨髓浸润。此类骨髓浸润的患者对CAR-T细胞生产工艺有更高要求，需要在制备中包含T细胞富集分选的环节，以避免单采细胞中混有肿瘤细胞。而瑞基奥仑赛在制备过程中有磁珠分选纯化T细胞的环节，可以有效避免单采细胞被污染，能最大化满足MCL临床治疗需求。
瑞基奥仑赛用于R/R MCL适应症的获批，不仅标志着MCL治疗进入细胞免疫治疗时代，也意味着国内CAR-T细胞治疗用于MCL的临床实践积累正式开启，希望在惠及更多R/R MCL患者的同时，也能进一步指导临床医生使用好CAR-T细胞治疗这一有利武器，为MCL患者带来长期获益。
金洁 教授
医学博士，教授，博士生导师
享受国务院特殊政府津贴，全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江省血液恶性疾病国际合作基地主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
俞文娟 教授
临床博士，科室副主任，主任医师，硕士生导师
毕业于中国协和医科大学
中国抗癌协会血液肿瘤青委会副主任委员
中国抗癌协会康复分会常务委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组组员
CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟青年委员会委员
中国女医师协会血液淋巴专委会委员、淋巴瘤学组副组长
白求恩基金会血液病专家委员会委员
中国老年血液病淋巴瘤学组委员
浙江省医师协会血液科分会委员兼秘书
浙江省医学会血液病学分会委员
中华血液学杂志编委会通讯编委
以通讯及第一作者在Journal of Hematology & Oncology， British Journal of Hematology Annals of Hematology, Leukemia & Lymphoma , Leukemia research及中华血液学杂志发表论文22篇，主持3项国家自然科学基金
参考文献：
1.Wilson MR, et al. Br J Haematol. 2023;201(2):185-198.
2.李燕玲等. 肿瘤研究与临床,2024,36(01)：73-76.
3.Wang M, et al. N Engl J Med. 2020;382(14):1331-1342.
4.Rozental A, et al.Leuk Lymphoma. 2023;64(9):1514-1526.
5.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,等. 中华血液学杂志, 2022, 43(7) : 529-536.
6.NCCN Guidelines: B-Cell Lymphoma Version3.2024
7.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南 2024
8.瑞基奥仑赛注射液说明书.
9.Minson A, et al. Blood. 2024;143(8):673-684.
10.Luo, Wenjing et al.Cytotherapy vol. 25,7 (2023): 739-749.
11.Lionel AC, et al. Blood Adv. 2024 Jun 25;8(12):3311-3313.
12.Cappell, et al. Nature reviews. Clinical oncology vol. 18,11 (2021): 715-727.
13.Silkenstedt, et al. British journal of haematology vol. 195,2 (2021): 162-173.
1.倍诺新生，引领变革——瑞基奥仑赛获批R/R MCL适应症
2.诺咖说 | 瑞基奥仑赛助力多线复发/难治的MCL患者实现深度且持久缓解
温馨提示：本文仅作为科普文章，不提供专业诊疗意见，具体诊疗，请在专业医生指导下进行。
