在人类疾病的发展过程中，常常存在两种甚至多种疾病彼此交织、相互转换的复杂情形，“双疾病转变”已然成为一个极具吸引力的焦点。从A疾病到B疾病的进展过程，再到二者之间的关联与转变，这中间可是有不少学问呢！
那么，该怎么研究这种“双疾病转变机制”呢？生信湾今天带来的这篇0实验40天接收的6+分SCI可能会给到你想要的答案。
文章是本月新发表的，聚焦于细胞凋亡在类风湿关节炎（RA）向骨质疏松（OP）转变过程中的关键作用，运用微阵列数据分析、加权基因共表达网络分析（WGCNA）等生物信息学手段，挖掘与细胞凋亡相关的基因；借助基因富集分析、机器学习筛选等方法，确定关键凋亡基因，并深入解析其潜在机制；通过免疫浸润分析和ROC分析等，探究关键凋亡基因与免疫细胞及疾病诊断的关联，为揭示RA与OP的发病机制及治疗提供了新的视角和理论依据，凸显了细胞凋亡在双疾病转变中的重要意义。
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l题目：类风湿性关节炎向骨质疏松转变过程中细胞凋亡相关的遗传机制：生物信息学和功能分析方法
l杂志：APL Bioengineering
l影响因子：IF=6.6
l发表时间：2024年11月
研究背景
骨质疏松（OP）和类风湿关节炎（RA）是全球性健康负担较重的疾病，二者密切相关，RA患者经糖皮质激素治疗后易患OP。细胞凋亡在二者进展中起关键作用，但相关基因和分子通路不明，本研究旨在通过生物信息学分析揭示其机制，寻找潜在治疗靶点。
数据来源
研究思路
本研究通过多步骤流程探索RA与OP相关机制。首先从GEO数据库获取数据进行差异分析与WGCNA分析，筛选关键基因，再经富集分析、机器学习筛选、免疫相关性分析，最终确定关键基因ATXN2L和MMP14并评估其诊断性能。
主要结果
1. 基因筛选与差异分析
从GEO数据库获取RA（GSE12021）和OP（GSE56814）数据集，通过limma包进行差异分析，确定筛选标准为p<0.05。在RA数据集中筛选出2660个差异基因，经WGCNA分析得到1571个与RA相关模块基因；OP数据集有418个关键基因。最终通过交集确定23个关键基因用于后续分析。
图1：(a)为GSE12021数据集差异基因火山图，(b)为其热图，展示基因表达情况；(c)(d)为WGCNA分析结果相关图。
图2：(a)为交集基因热图，(b)为火山图，(c)展示基因筛选交集过程。
2. 富集分析
对23个关键基因进行GO和KEGG富集分析，发现主要富集于细胞器遗传、高尔基体遗传、成骨等生物过程，以及破骨细胞分化、MAPK信号通路等通路。
图3：(a)(b)为GO富集分析结果图，(c)(d)为KEGG富集分析结果图。
进一步与凋亡相关基因交集得到10个关键基因，对其进行蛋白 - 蛋白相互作用分析。
图4：(a)展示与凋亡相关基因交集结果，(b)为蛋白 - 蛋白相互作用分析图。
3. 机器学习筛选
在OP数据集上先通过LASSO筛选出6个关键基因，再经随机森林分析确定10个关键基因；
图5：(a)(b)为OP数据集LASSO分析结果，(c)(d)为OP数据集随机森林分析结果。
在RA数据集上LASSO分析得到4个关键基因，随机森林分析得出前10个关键基因，取交集后确定ATXN2L和MMP14为关键基因，并对其进行GSEA分析。
图6：(a)(b)为RA数据集LASSO分析结果，(c)展示基因交集确定关键基因过程，(d)(e)为RA数据集随机森林分析结果。
图7：(a)(b)为ATXN2L的GSEA分析结果，(c)(d)为MMP14的GSEA分析结果。
4. 免疫相关性分析
对关键基因与GSE56814数据集中免疫浸润结果进行相关性分析，发现ATXN2L与初始B细胞、活化的CD4记忆T细胞和调节性T细胞（Tregs）正相关，MMP14与记忆B细胞正相关、与静息CD4记忆T细胞负相关，且疾病与正常组间部分免疫细胞存在显著差异。
图8：(a)展示ATXN2L与免疫细胞相关性，(b)展示MMP14与免疫细胞相关性，(c)展示疾病与正常组间免疫细胞差异。
5. ROC分析与相关miRNA预测
对ATXN2L和MMP14进行ROC性能评估，ATXN2L的AUC值为0.667，MMP14的AUC值为0.649，表明二者具有较好诊断性能。同时构建了蛋白相互作用网络，并预测了与这两个关键基因相关的miRNA相互作用网络。
图9：(a)为ROC分析结果图，(b)为蛋白相互作用网络图，(c)(d)为预测的miRNA相互作用网络图。
文章小结
本研究利用GEO数据库数据，解释细胞凋亡在RA向OP转变中的作用，通过多种分析揭示相关机制，为疾病治疗提供潜在靶点。细胞凋亡是国自然研究的热点方向，与多种疾病发生发展机制相关联，思路匮乏的宝子们可以从这个角度入手。
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