“拜拜，甜甜圈，珍珠奶茶方便面...”
哎呀，说起减重，那可是多少人心中的痛啊！生信湾看到一篇文章，其中有一种天然成分，不仅能帮你"燃烧你的卡路里"，还能让身体里的炎症乖乖听话，是不是听到发出疑问还有这等好物？没错，今天生信湾要跟大家分享的就是大黄酸（Rhein）。这种机制搞明白了，再应用到人体上，岂不是造福万千减肥困难户？吃了一个国庆假期的生信湾，兴趣一下就来了~
这篇文章来自南京中医药大学尚文斌团队，在Nature子刊上发表的题为：Rhein targets macrophage SIRT2 to promote adipose tissue thermogenesis in obesity in mice研究论文。有哪些亮点，跟着生信湾，咱们一探究竟：
① 分子机制的阐明：研究揭示了大黄酸（Rhein）通过靶向巨噬细胞中的SIRT2来促进肥胖小鼠白色脂肪组织的生热作用，从而缓解肥胖；
② 潜在药物靶点的发现：通过乙酰化组分析，确定SIRT2为Rhein的潜在药物靶点，并验证了Rhein与SIRT2的直接相互作用；
③ 抗炎和抗肥胖效应的机制：阐释了Rhein通过调节SIRT2抑制NLRP3炎症体激活，进而促进白色脂肪组织生热的分子机制；
作者这种逐步深入的实验设计，看起来好理解也好复现，朋友们完全不用担心难度问题。
PS：一套完整的实验设计很赞，从共培养到分子靶点的鉴定，每一步都清晰明了！缺乏数据分析灵感，找生信湾帮你出谋划策啊，个性化分析定制，还送免费课程助力！想复现不是难事，节约成本和时间，生信湾最擅长啦~
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²题目：大黄酸靶向巨噬细胞SIRT2促进肥胖小鼠脂肪组织产热
²杂志：Commun Biol
²影响因子：IF=5.2
²发表时间：2024年8月
研究背景
代谢炎症与多种代谢疾病，特别是肥胖的发病机制有关。大黄（Rheum L.）中的大黄酸（Rhein）具有抗炎特性，可减轻饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的体重，但其抗炎和抗肥胖作用的确切机制尚不清楚。NLRP3 炎症小体是成熟 IL - 1β 的主要来源，巨噬细胞是脂肪组织中最丰富的免疫细胞，在肥胖期间的脂肪组织炎症中起关键作用。
研究思路
① 细胞与分子水平：构建巨噬细胞与脂肪细胞的共培养系统，研究Rhein对脂肪细胞生热作用的影响及其分子机制。
② 动物实验：在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，评估Rhein对肥胖和代谢的影响。
③ 药物靶点的鉴定：通过乙酰化组分析筛选Rhein的潜在药物靶点，并利用免疫共沉淀和免疫印迹等技术验证Rhein与靶点的相互作用。
④ 分子对接和动力学模拟：使用分子动力学模拟探究Rhein与SIRT2结合后的构象变化，为理解其作用机制提供更深入的视角。
主要结果
1.Rhein 增加白色脂肪组织的产热能力
Rhein 治疗后，小鼠的直肠温度升高，氧消耗和二氧化碳产生率增加，全身能量消耗增加。在寒冷暴露试验中，Rhein 治疗的小鼠核心体温更高，白色脂肪组织中 UCP1 表达增加，以及与脂肪组织产热相关的基因被激活。
Rhein促进DIO小鼠白色脂肪组织产热和全身能量消耗
2.Rhein 以巨噬细胞 NLRP3 依赖的方式调节脂肪组织产热
通过构建巨噬细胞 - 脂肪细胞共培养系统，发现 Rhein 对 NLRP3 激活的巨噬细胞的处理促进了共培养的脂肪细胞的产热，且 NLRP3 炎症小体的激活在 Rhein 诱导的脂肪细胞产热中是必要的，同时 NE 的存在也是必需的。
Rhein介导的脂肪细胞产热依赖于巨噬细胞中NLRP3炎性体的抑制
3.Rhein 通过影响 SIRT2 诱导的乙酰化抑制 NLRP3 炎症小体激活
对乙酰化修饰的影响：检测大黄酸处理后 BMDMs 和 J774A.1 巨噬细胞中 NLRP3 激活相关的翻译后修饰水平，发现仅乙酰化水平下降，推测大黄酸可能通过改变巨噬细胞的乙酰化状态影响 NLRP3 炎症小体激活。
乙酰 ome 分析确定潜在靶点
对 NLRP3 激活的 J774A.1 巨噬细胞进行乙酰 ome 分析，鉴定出在细胞质中与 NLRP3 炎症小体组件相关且受大黄酸显著改变的 25 个蛋白质的乙酰化位点。
将这些蛋白质与报道的影响 NLRP3 激活的细胞质赖氨酸去乙酰化酶（KDACs）和赖氨酸乙酰转移酶（KATs）一起放入 STRING 数据库，筛选出与大黄酸联系紧密的酶，其中 SIRT2 和 HDAC6 并列第一。
进一步检测发现大黄酸处理降低 α - 微管蛋白的乙酰化，而 LPS + ATP 增加其乙酰化，且 SIRT2 抑制而 HDAC6 促进 NLRP3 炎症小体激活，因此推测 SIRT2 更可能是大黄酸的药理靶点。
大黄酸以SIRT 2依赖方式抑制NLRP 3炎性小体激活
4.巨噬细胞 SIRT2 是 Rhein 诱导的 WAT 产热所必需的
在髓样细胞中选择性敲低 Sirt2 后，不影响正常饮食和高脂饮食小鼠的体重，但大黄酸不能降低髓系细胞中选择性 Sirt2 敲低小鼠的体重增加，且这些小鼠葡萄糖和胰岛素耐受性受损，大黄酸对其改善作用减弱，同时大黄酸对降低循环 NEFA 的作用也减弱，脂肪组织产热能力未提高，UCP1 表达未增加，证实了巨噬细胞 SIRT2 在大黄酸介导的白色脂肪组织产热和代谢改善中的关键作用。
SIRT2是大黄酸的真正靶点
髓细胞选择性Sirt2敲低阻碍了大黄酸改善代谢的作用
文章小结
Rhein 作为传统中药大黄的主要活性成分，该研究发现 Rhein 在肥胖治疗中的潜在作用，拓展了其药用价值。Rhein 通过促进巨噬细胞中的 SIRT2 活性抑制 NLRP3 炎症小体激活，从而改善肥胖背景下的脂肪组织产热。Rhein 能够直接结合 SIRT2 蛋白，并以 SIRT2 活性依赖的方式抑制 NLRP3 炎症小体激活，表明 Rhein 可能成为治疗肥胖的潜在药物。
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