拳拳到肉！4张图的孟德尔随机化，拿捏Nature子刊！英国牛津大学等：蛋白质组学+MR+共定位分析，这套组合拳太猛了！

文摘 2024-11-06 10:00 上海

小伙伴们大家好，今天分享的主角是孟德尔随机化，生信湾上周开了一个专题，给大家分析了好几种孟德尔随机化的分析原理和应用，其中包括单变量MR、多变量MR、双向MR、中介MR以及网络MR以及具体的文章实例，感兴趣的朋友可不要错过！点击下方直达↓

闪现！孟德尔随机化请求出战！从质疑到理解再钟情！别说发不了文章，是你还没掌握精髓！人类对MR的开发不足1%！

那了解过了基础的MR之后，是否单靠MR就能随便发文呢，在现在激烈的科研环境中，要怎样将孟德尔随机化这个工具的作用发挥到极致，拳拳到肉呢？那就是要引出生信湾今天要讲的组合思路，MR再结合其他热门技术，工作量和结果更饱满，思路也更有新意（ps：今天全是干货，请点赞收藏哦）。

组学技术结合思路

转录组学：孟德尔随机化后，用 RNA - Seq 分析疾病与正常组织基因表达差异。

蛋白质组学：结合结果，用 LC - MS/MS 研究蛋白质表达及修饰变化。

代谢组学：基于因果发现，用 NMR 或 LC - MS/MS 分析代谢物变化。

影像学技术结合思路

MRI：用于脑部等疾病，观察结构和功能变化。

CT：用于心血管等疾病，观察器官和血管情况。

基因编辑技术结合思路

CRISPR/Cas9：对因果相关基因编辑，在模型中验证。

人工智能和机器学习结合思路

疾病风险预测：结合遗传等因素构建模型。

生物标志物发现：分析数据挖掘标志物。

就是要这样与别的技术结合才能真正拳拳到肉，将孟德尔随机化的作用发挥到最大！那学到这里，生信湾给大家分享一篇孟德尔随机化+蛋白质组学+共定位分析的组合拳思路，仅凭4张图就一举登上Nature子刊——Nature Cardiovascular Research！

（ps：这本期刊IF=9.4，目前还未收入SCIE索引，创刊才两年，但是背靠Nature，且文章质量还算有保证，未来可期！想发高分SCI，却怕被拒稿的朋友可以冲一波这种新晋SCI！）

话不多说，一起来看看文章亮点吧！

1.大规模综合研究

整合了英国生物银行（UKB）和中国慢性病前瞻性研究（CKB）的数据，样本量大且涵盖不同人群，增强了结果的可靠性和普适性。

2.多方法因果推断

结合观察性分析和孟德尔随机化（MR）及共定位分析等遗传分析方法。通过观察性分析初步筛选与心血管疾病（CVD）相关的蛋白质，再利用 MR 和共定位分析确定其中具有因果关系的蛋白质，有效区分了因果和非因果关联。

3.潜在药物靶点鉴定

鉴定出包括成纤维细胞生长因子 5（FGF5）、蛋白 C 受体（PROCR）和弗林蛋白酶（FURIN）等在内的多个蛋白质为潜在的药物治疗靶点。这些靶点为心血管疾病的药物研发和治疗提供了新的方向。

PS：结合自己科室的临床实际，通过挖掘公共数据，利用孟德尔随机化发文！感兴趣的朋友，快来联系生信湾设计思路、定制分析吧~

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题目：在英国生物样本库和中国慢性病前瞻性研究中测量和遗传预测的蛋白质水平与心血管疾病

杂志：Nature Cardiovascular Research

发表时间：2024年9月

研究背景

心血管疾病（CVD）是全球主要的健康问题之一。此前多项大规模研究测量了CVD患者的蛋白质组血浆水平，但由于大多数蛋白质相互关联，观测研究难以确定病因相关的蛋白质。孟德尔随机化（MR）等方法可用于探究遗传位点与疾病的关系。本研究旨在利用英国生物银行（UKB）和中国慢性病前瞻性研究（CKB）的数据，通过观察性分析和遗传分析，评估多种蛋白质与心肌梗死（MI）、缺血性中风（IS）和心力衰竭（HF）等心血管疾病的关联，以发现新的药物治疗靶点。

研究思路

蛋白质测量：Olink EXPLORE assay 技术。

遗传工具选择：从 UKB Pharma Proteomics Project 选 sentinel cis - pQTL SNP。

数据分析：

观察性分析：UKB 两阶段分析，CKB 复制分析。

MR 分析：两样本 MR 设计，Wald ratio 法获估计值，做敏感性分析和后验功效计算。

共定位分析：用 Coloc 软件包，贝叶斯方法评估假设。

主要结果

1. 与三种CVD结局相关的蛋白质数量和基因表达水平

研究纳入 52164 名 UKB 参与者的 2919 种蛋白质。随访 12.6 年，有心肌梗死、IS 及 HF 病例。观察性分析显示，子样本中 1105 种及内部验证子样本中 636 种蛋白与 CVD 结果相关，前 5 位蛋白包括 ADM 等。通路分析显示炎症和细胞外基质等通路占主导。126 种蛋白与 UKB 的 3 种 CVD 结局相关，118 个在 CKB 复制阶段相关，部分与多个性状相关。

图1与三种CVD结局相关的蛋白质数量和基因表达水平

2. 基因预测蛋白水平与三种CVD的关系

MR 分析表明，基因预测的 33 种蛋白与冠心病相关，前 5 位是 LPA 等；4 种与缺血性脑卒中相关，18 种与心力衰竭相关。部分蛋白与冠心病和心衰或冠心病和脑卒中均相关，但并非所有 47 种蛋白在心脏或动脉组织中强表达。

图2 基因预测蛋白水平与三种CVD的关系

3. 敏感性分析

敏感性分析显示，除 GGT5、ERN1 和 CFB 外，47 种蛋白质的相关估计值与分析相似，此三种蛋白无显著结果。MR - Steiger 检验表明，因果关系是从蛋白质到心血管疾病结果。

4. 共定位分析

共定位分析中，47 种 CVD 相关蛋白里 10 种对 H4 有高后验概率，8 种中等概率，部分蛋白如 CELSR2 等有因果变异证据。MI 分析中 4 种蛋白显著相关，FURIN 等方向一致；HF 相关 6 种蛋白中 FGF5 等方向一致；中风相关 4 种中 FURIN 等显著相关。47 个蛋白中 30 个是潜在药物靶点。

图3 CVD相关蛋白的共定位分析，包括冠心病、心衰和脑卒中

5. 蛋白质与亚临床标志物的关联

在 POEM 研究中，测量了 47 种感兴趣蛋白质中的 20 种血浆水平，均与至少一种亚临床 CVD 标志物相关（图 4），其中 COL4A1 等 8 种蛋白水平与几种亚临床标志物呈预期方向相关。

图4 20种感兴趣蛋白的血浆水平与CVD亚临床标志物之间的横断面关系

文章小结

文章思路清晰，方法合理。通过多源数据观察性与遗传分析，筛选并验证相关蛋白质。结果确定多种与 CVD 相关蛋白质及潜在药物靶点。研究价值高，为 CVD 发病机制提供线索，区分因果关联，有助于药物研发，对改善 CVD 防治策略具有重要指导意义。想利用MR发文的朋友，快来找生信湾设计思路、定制分析吧~

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