南方医科大IF27.7“巨噬细胞+成纤维细胞”，不懂细胞互作验证？只看这一篇就够了，十投九中的国自然思路，学会直接升咖起飞！

文摘 2024-10-30 10:00 上海

各位宝子们大家好啊！生信湾又给大家带着新的研究思路了，最近呀，在免疫微环境领域，细胞互作相关的研究简直火得一塌糊涂！那么在胃癌肿瘤领域，巨噬细胞与成纤维细胞之间的细胞互作是否也起着至关重要的作用呢？

今天，生信湾为大家带来一篇发表在《Cell Metabolism》上的一项研究，为我们揭示了胃癌肿瘤微环境中的惊天秘密：巨噬细胞与成纤维细胞竟然通过调节烟酰胺（NAM）代谢，展开了一场惊心动魄的 “代谢对决”，从而精妙地操控着 CD8 + T 细胞的功能！

1.创新视角：该研究独辟蹊径，从代谢微环境这一全新视角出发，深入探索了巨噬细胞与成纤维细胞（CAFs）在胃癌中的“代谢对决”。

2.综合研究方法：运用了多种研究方法，包括转录组分析、血浆样本分析、单细胞 RNA 测序、细胞共培养实验、动物实验等，系统深入地揭示了胃癌微环境中的代谢相互作用和免疫调节机制。

要知道，巨噬细胞和成纤维细胞的研究一直是国自然的热门呢！这项研究不仅给我们带来了一场丰富的知识盛宴，详细地揭示了它们在胃癌中的具体作用机制，更像是一座明亮的灯塔，为未来的治疗策略指明了方向。希望大家能从这项研究中汲取灵感，不断提升自己。快跟着生信湾收藏学起来吧(PS：生信湾这里有超多高分思路和新的分析方向，觉得生信湾的推荐有用的话，大家记得多多点赞收藏啊，下一个发文鬼才就是你！！)

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题目：巨噬细胞和成纤维细胞之间的烟酰胺代谢互作对胃癌的微环境的影响

杂志：Cell Metabolism

影响因子：IF=27.7

表时间：2024年6月

研究背景

胃癌（GC）的肿瘤微环境（TIME）具有异质性特征，虽然免疫检查点阻断（ICB）在晚期胃癌治疗中取得了突破，但胃癌肿瘤微环境（TME）的显著异质性导致近一半的患者对 ICB 治疗无响应，TME 中细胞的重编程和功能需求的差异触发并推动了其动态相互作用，而代谢因素在塑造胃癌 TME 中起着重要作用。本研究旨在理解肿瘤微环境中细胞间代谢交流的重要性，并探索了通过调节这些代谢途径来改善ICB治疗效果的潜力。

数据来源

本篇文章使用的数据包括ACRG 队列和 PRJEB25780 队列用于转录组分析，以评估全球代谢物活性并确定代谢物对肿瘤免疫微环境（TIME）的预后意义。胃癌患者的血浆样本，包括测量血浆中 NAM 和 MNAM 的比值。以及19 例胃癌组织样本的单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据，用于确定操纵 NAM 代谢的关键细胞类型。

研究思路

通过对GC队列配对血浆样本的整体代谢物活性评估和验证，揭示了GC TIME中的代谢对峙。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析和细胞共培养实验表明，巨噬细胞和CAF介导烟酰胺（NAM）代谢中的串扰，从而调节CD8+ T细胞功能。进一步通过功能实验证明了巨噬细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）是这种串扰的桥梁。随后通过差异基因富集分析，以及对NOTCH通路蛋白位点、乙酰化的突变等，验证NAMPT-SIRT1-NOTCH信号轴。最后，小鼠体内补充EV可恢复GC的抗肿瘤TIME，并增强抗PD-1治疗的疗效，表明NAM代谢作为代谢生物标志物的潜在用途，用于患者分层和个体化治疗的选择。

研究结果

1.NAM代谢在胃癌免疫治疗中的双重意义

通过对亚洲癌症研究组（ACRG）队列和 PRJEB25780 数据集进行转录组分析和动态血浆样本分析，发现 NAM 和 1 - 甲基烟酰胺（MNAM）在胃癌预后中具有相反的临床意义。在接受免疫治疗的胃癌患者中，响应患者的血浆 NAM / MNAM 比值显著高于非响应患者，且该比值在配对样本中随治疗反应而变化，响应患者治疗后比值增加，非响应患者比值下降。且 NAM / MNAM 比值可作为 ICB 反应的指标，在非小细胞肺癌（NSCLC）和食管癌（EC）中也有类似的临床价值（图1）。

图1 烟酰胺代谢在GC免疫治疗中的双重意义

2.巨噬细胞和成纤维细胞主导胃癌中的 NAM 代谢

通过分析限速酶 NNMT 和 NAMPT 的预后意义及与 TME 特征的关系，作者发现NNMT 表达与肿瘤免疫功能障碍和排除评分呈正相关，与 TMEscore 呈负相关；NAMPT 表达与更高的 TMEscore 和炎症相关评分呈正相关。进一步进行单细胞 RNA 测序分析，结果表明巨噬细胞在胃癌组织中相对丰富于响应患者，而成纤维细胞在非响应患者中更丰富（图2）。

图2 巨噬细胞和成纤维细胞主导GC中的烟酰胺代谢

3. 巨噬细胞来源的含NAMPT的细胞外囊泡（EVs）介导NAM代谢与CAF的串扰

通过探究巨噬细胞和 CAFs 通过 NAM 代谢的相互作用，以及对 NAMPT 和 NNMT 表达的影响。结果发现，NAMPT 维持巨噬细胞的炎性表型并产生促炎细胞因子，NNMT 与卵巢癌或结直肠癌的不良预后相关。巨噬细胞分泌的含 NAMPT 的 EVs 可抑制 CAFs 中 NNMT 的表达，通过 SIRT1 / NICD 轴介导 NAM 代谢的串扰，且巨噬细胞衍生的 EVs 主要被 CAFs 内化，并在体外和体内逆转免疫抑制（图3）。

图3 巨噬细胞衍生的 NAMPT EV 介导烟酰胺代谢与 CAF 的串扰

4.含 NAMPT 的 EVs 通过 SIRT1 依赖的 NICD 去乙酰化抑制 CAFs 中 NNMT 的表达

通过对 11 种致癌通路进行 Limma 差异分析，发现NOTCH、WNT 和 HIPPO 通路在 NNMT 高表达组中显著上调，其中 NOTCH 通路转录因子 RBP - J 可上调 NNMT 的表达，NAMPT 含有的 EVs 可通过激活 SIRT1，损害 NICD 核表达和 NNMT 转录激活，从而抑制 NNMT 的表达（图4）。

图4 含有 NAMPT 的 EV 通过 SIRT1 依赖性 NICD 去乙酰化抑制 CAF 中 NNMT 的表达

5.含 NAMPT 的 EVs 重塑 TIME 并增强胃癌中抗 PD - 1 的反应

通过进行体内实验构建小鼠皮下肿瘤模型，发现含 NAMPT 的 EVs 与抗 PD - 1 联合化疗可抑制肿瘤生长，增加 T 细胞浸润和活性，降低肿瘤中 NNMT 的水平，提高 NAM / MNAM 比值（图5）。

图5 含有 NAMPT 的 EV 重塑 TIME 并增强 GC 中的抗 PD-1 反应

文章小结

本文章采用了创新性的研究方法，运用了多种研究方法，包括转录组分析、血浆样本分析、单细胞 RNA 测序、细胞共培养实验、动物实验等，系统深入地揭示了胃癌微环境中的代谢相互作用和免疫调节机制。该研究不仅阐明了代谢微环境在肿瘤免疫治疗中的关键作用，还提示了通过代谢调控优化免疫治疗效果的新策略，为胃癌及其他实体瘤的精准治疗提供了新思路。本文研究思路顺滑，全文逻辑清晰，容易复现，如果你也对这种分析方法感兴趣，赶快联系生信湾，生信湾助你取得高分~！（屏幕前的您是不是已经迫不及待？赶快联系生信湾，如此宝贵的学习机会，千万不要错过~~）

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