当地时间 12 月 30 日，Verastem Oncology 宣布，FDA 已接受 RAF/MEK 抑制剂 Avutometinib 与 FAK 抑制剂 Defactinib 的联合疗法的上市申请，用于治疗复发性低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC) 成人患者（至少接受过一次全身治疗并有 KRAS 突变）。该申请已被纳入优先审评，PDUFA 日期为 2025 年 6 月 30 日。
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目前这种疾病的标准治疗方法包括激素疗法和化疗，但 FDA 尚未批准任何专门用于 LGSOC 的治疗方案。新闻稿指出，如果该治疗方案获得批准，Avutometinib 与 Defactinib 联合使用将成为 FDA 批准的首个专门针对复发性 KRAS 突变 LGSOC 成人患者的治疗药物。
此前 NDA 申请是基于一项多中心、随机、开放标签的 II 期 RAMP 201 临床试验的结果，该试验旨在评估 Avutometinib 单独使用或与 Defactinib 联合使用治疗复发性 LGSOC 患者的疗效和安全性。
在 2024 年 IGCS 大会上，Verastem Oncology 以口头汇报的形式公布了该研究的初步分析结果。截至 2024 年 6 月 30 日，经 BICR 确认，在约 12 个月的随访期内，数据显示：
在所有可评估的患者中，ORR 为 31%，中位缓解持续时间 (DOR) 为 31.1 个月，中位无进展生存期 (PFS) 为 12.9 个月， 6 个月或更长时间的疾病控制率 (DCR) 为 61%；
在 KRAS 突变 (mt) LGSOC 患者中，ORR 为 44% ，DOR 为 31.1 个月，PFS 为 22 个月，DCR 为 70%；
在 KRAS 野生型 (wt) LGSOC 患者中，ORR 为 17%，DOR 为 9.2 个月，PFS 为 12.8 个月，DCR 为 50%。
在安全性方面，Avutometinib 与 Defactinib 联合治疗耐受性良好，因不良事件 (AE) 而停药的发生率为 10%，未发现新的安全信号。联合治疗最常见的治疗相关不良事件（所有级别，≥3 级）是恶心（67.0%，2.6%）、腹泻（58.3%，7.8%）和血肌酸磷酸激酶水平升高（60.0%，24.3%）。
Avutometinib 是罗氏自研的一种口服 RAF/MEK 抑制剂，可潜在抑制 MEK1/2 激酶活性并诱导 MEK 与 ARAF、BRAF 和 CRAF 的无活性复合物，从而可能通过最大程度抑制 RAS/MAPK 通路产生更完整、更持久的抗肿瘤反应。与目前可用的 MEK 抑制剂相比，Avutometinib 能够阻断 MEK 信号传导，而无需 MEK 的补偿性激活，而 MEK 的补偿性激活似乎会限制 MEK 抑制剂的疗效。2020 年 Verastem Oncology 以首付款 3 百万美元与罗氏子公司达成全球许可协议，根据协议，Verastem Oncology 获得 Avutometinib 的全球开发和商业化权利。
Defactinib 是辉瑞自研的一种口服选择性抑制剂，可抑制粘着斑激酶 (FAK) 和富含脯氨酸的酪氨酸激酶 2 (Pyk2)，这两者都是粘着斑激酶家族的非受体蛋白酪氨酸激酶成员。FAK 和 Pyk2 整合来自整合素和生长因子受体的信号，以调节细胞增殖、存活、迁移和侵袭。FAK 激活已被证明可介导对多种抗癌药物的耐药性，包括 RAF 和 MEK 抑制剂。2012 年 Verastem Oncology 和辉瑞公司达成协议，独家授权 Verastem Oncology 使用 Defactinib 的全球商业权利。
除了 LGSOC 以外，Verastem Oncology 还在拓展这两个药物的联合疗法，在 RAMP 203 试验 (NCT05074810) 中评估 LUMAKRAS™ (Sotorasib) 与 Avutometinib 和 Defactinib 联合治疗初治患者和 KRAS G12C 突变型非小细胞肺癌患者（在接受 G12C 抑制剂治疗后病情进展）；在 RAMP 205 试验 (NCT05669482)中评估 Avutometinib 和 Defactinib 与吉西他滨/白蛋白紫杉醇联合治疗一线转移性胰腺癌患者。
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编辑：ccai
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