恒瑞 DLL3 ADC 超 10 亿美元授权出海；全球首个 PD-1 皮下注射剂在美获批上市…｜Insight 新药周报
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2024-12-29 19:42
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据 Insight 数据库统计，本周（12 月 22 日—12 月 28 日）全球共有 68 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 4 款获批上市，7 款申报上市，12 款启动临床，12 款获批临床，22 款申报临床。下文，Insight 仍将分别摘取本周国内外部分重点项目进展做介绍。境外部分，本周共有 25 款药物研发阶段推进，包括 1 款获批上市，3 款首次启动 III 期临床，12 款首次启动 I 期临床，4 款首次获批临床。据 Insight 数据库显示，本周共有 15 条新药/新适应症获批，其中 10 条来自日本。从首次获批维度来看，6 款新药属于日本首批，其中包括了 2 项全球首批。详情如下：本周（12-22~12-28）获批的新药/新适应症![]()
1、百时美施贵宝：皮下注射 PD-1 获 FDA 批准上市12 月 27 日，美国 FDA 宣布已批准百时美施贵宝「纳武利尤单抗」皮下注射剂型（Opdivo Qvantig）上市，用于治疗其静脉注射剂型 Opdivo 之前获批的成人实体瘤适应症。这是全球首个获批的皮下注射 PD-1 抑制剂。纳武利尤单抗皮下注射本次获批的适应症包括肾细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌、胃食管连接癌、食管腺癌。![]()
截图来源：FDA 官网纳武利尤单抗是全球首个获批的 PD-1 抑制剂，如今，其皮下制剂也同样跑在前列，再次成为全球首个获批的同类产品。静脉注射剂版本目前已在包括中美日欧在内超过 65 个国家和地区获得批准上市，2023 年度其全球销售额已超百亿美元，虽不及「药王」K 药，但也是当之无愧的超级重磅炸弹。然而，随着专利悬崖的逐年逼近，以双抗、ADC 为代表的肿瘤免疫赛道竞争者也在激增。PD-(L)1 赛道领先者们开始花式布局下一站，皮下制剂有利于延长产品生命周期，成为一大热门方向。不光是 O 药，默沙东的 K 药皮下注射剂也已经获得 III 期临床成功；在 PD-L1 靶点上，罗氏的阿替利珠单抗和国内康宁杰瑞的恩沃利单抗皮下注射剂均已获批上市。纳武利尤单抗的皮下注射版由纳武利尤单抗与 Halozyme 公司专有的重组人透明质酸酶 (rHuPH20) 共同配制而成，这种酶的作用是增加纳武利尤单抗在皮下空间内的分散和吸收性能。与静脉注射相比，皮下注射纳武利尤单抗具有很多优势，包括：给药时间大幅缩短，静脉注射通常需要 30 ~60 分钟，而皮下注射只需要 3 ~5 分钟；同时，皮下给药可以减少对静脉导管端口的需求，从而降低感染和静脉炎等相关并发症的风险。本次获批是基于Ⅲ 期试验 CheckMate -67T（NCT04810078）的结果，这也是皮下注射「纳武利尤单抗」的首个 Ⅲ 期临床，旨在评估该药的药代动力学、疗效和安全性均不逊色于其静脉注射制剂，研究群体为已接受过全身治疗的晚期或转移性肾透明细胞癌 (ccRCC) 患者。共有 495 名患者被随机分配接受皮下注射组（1200 mg，每 4 周一次）或静脉注射组（3 mg/kg，每 2 周一次）治疗。今年 ASCO 和 ESMO 上公布的结果显示，在药代动力学和疗效方面，皮下注射剂均表现出非劣效性，安全性也与静脉注射剂一致。12 月 27 日，第一三共宣布，其 TROP-2 ADC 产品 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd ，德达博妥单抗，商品名：Datroway）在日本获批上市，用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）且接受过化疗的无法切除或复发的乳腺癌成年患者。Dato-DXd 是日本首个获批用于治疗 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的 TROP-2 ADC 药物，也是第 2 个获批基于第一三共 DXd-ADC 技术开发的 ADC 药物。该药由第一三共和阿斯利康共同开发，已在美国（NSCLC、HR+/HER2-乳腺癌）、欧盟（NSCLC、HR+/HER2-乳腺癌）、中国（HR+/HER2-乳腺癌）申报上市。此次获批基于一项关键 III 期临床 TROPION-Breast01 研究数据。TROPION-Breast01 研究是 Dato-DXd 首个公布结果的乳腺癌 III 期临床试验，旨在评估 Dato-DXd 对比研究者选择的化疗方案在既往接受过内分泌治疗和至少一种全身治疗的不可切除或转移性 HR 阳性、HER2 低表达或阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌中的疗效和安全性。主要终点为经 BICR 评估的 PFS 和 OS。在 2023 ESMO 大会上公布的该研究结果显示，在主要终点 PFS 方面，经 BICR 评估，与研究者所选化疗（ICC）相比，Dato-DXd 用于内分泌经治的 HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者，可将疾病进展或死亡风险显著降低 37%（HR = 0.63；95% CI: 0.52-0.76；p<0.0001）。Dato-DXd 治疗组的中位 PFS 为 6.9 个月，而化疗组 为 4.9 个月。在不同的亚组中均观察到一致的 PFS 获益。此外，Dato-DXd 组的 ORR 为 36.4%，而化疗组为 22.9%。在针对研究另一双主要终点 OS 的期中分析中，截至数据截止日期，Dato-DXd 也显示出优于化疗 OS 改善趋势（HR = 0.84；95% CI: 0.62-1.14）。安全性方面，Dato-DXd 整体安全性良好，未发现新的安全性问题。Dato-DXd 治疗组和化疗组 3 级或以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为 21% 和 45%，Dato-DXd 组不到化疗组的一半。此前今年 12 月 24 日，阿斯利康和第一三共自愿撤回了在欧盟提交的 Dato-DXd 肺癌适应症上市申请，具体适应症为局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌。3、百济神州：PD-1 单抗新适应症获 FDA 批准上市，一线治疗胃癌12 月 27 日，百济神州宣布美国 FDA 已批准百泽安（替雷利珠单抗）新适应症上市，联合含铂和氟尿嘧啶类化疗用于肿瘤表达 PD-L1（≥1）的不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌成人患者一线治疗。新适应症的获批是基于 RATIONALE-305（NCT03777657）试验的结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球 Ⅲ 期试验，旨在评估百泽安联合化疗用于晚期不可切除或转移性 G/GEJ 癌成人患者一线治疗的有效性和安全性。该研究达到了其主要终点，表明这一治疗选择可带来具有统计学显著性和临床意义的总生存期（OS）获益。数据显示，百泽安联合研究者选择的化疗方案组的患者中位 OS 为 15.0 个月，而安慰剂联合化疗组的患者中位 OS 为 12.9 个月，前者的死亡风险降低 20%。该申请汇总的安全性数据包括在两项随机、开放性、活性药物对照研究（RATIONALE-302、BGB-A317-303）和 5 项开放性、单臂研究（BGB-A317-208、BGB-A317-204、BGB-A317-203、BGB-A317-102、BGB A317_Study_001）中接受百泽安单药治疗的 1,972 例患者，其中 307 例为食管鳞状细胞癌患者，1,665 例为晚期或复发性肿瘤患者。数据显示，百泽安联合化疗最常见的 3 级或 4 级不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疲劳、低钾血症、低钠血症、感染性肺炎、食欲减退、皮疹、淋巴细胞减少症、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、腹泻、肺部炎症和肝炎。此前，百泽安已在美国获批作为单药治疗用于既往接受过系统化疗（不含 PD-1/L1 抑制剂）后不可切除或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的成人患者。此外，百泽安另一项用于局部晚期、不可切除或转移性 ESCC 成人患者一线治疗的新药上市许可申请（BLA）仍在接受 FDA 审评。
1、ROS1 抑制剂「他雷替尼」美国报上市，信达拥有国内权益12 月 23 日，Nuvation Bio 宣布美国 FDA 已接受 ROS1 抑制剂他雷替尼的 NDA，并将其纳入优先审评，用于治疗晚期 ROS1 阳性的 NSCLC 成人患者。值得一提的是，此药刚于 12 月 20 日首次被 NMPA 批准上市。他雷替尼此前已获得孤儿药资格认定，并且是目前正在开发的唯一一款获得美国 FDA 突破性治疗药物资格认定的 ROS1 TKI，用于治疗先前接受过或未接受过 ROS1 TKI 治疗的局部晚期或转移性 ROS1 阳性 NSCLC 患者。该药最初由第一三共研发，原研发代号为 DS-6051。2018 年 12 月，葆元与第一三共达成合作，获得该药全球开发、生产和商业化权益，财务条款当时未予披露；2024 年 3 月 26 日，Nuvation Bio 宣布将以全股票交易收购葆元医药，该项收购瞄准的主要资产之一正是他雷替尼。而该药的大中华区权益早前曾于 2021 年 6 月由信达生物获得。2024 年 ESMO 大会上公布了他雷替尼关键汇总 TRUST-I 和 TRUST-II 的最新结果。两项结果总共纳入 337 名晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者（包括 160 名先前未接受过 ROS1 TKI 治疗的晚期 ROS1 阳性 NSCLC 患者和 113 名先前接受过 TKI 预处理的患者），以 21 天为一个周期，每天口服一次 600 mg 他雷替尼。研究结果显示，在未经 TKI 治疗的患者中（n=160），cORR 为 88.8%（95%CI: 82.8, 93.2）。中位随访 21.2 个月（范围：3.6 - 46.6），中位 DOR 和中位 PFS 分别为 44.2 个月（95%CI: 30.4, NR）和 45.6 个月（95%CI: 29.0, NR） 。而在 TKI 经治的患者中，cORR 为 55.8%（95%CI: 46.1, 65.1），中位随访 21.0 个月（范围：3.9 - 45.4），mDOR 和 mPFS 分别为 16.6 个月（95%CI: 10.6，27.3）和 9.7 个月（95%CI: 7.4, 12.0）。2、澳宗生物：渐冻症新药美国申报上市，国内权益属于华东医药12 月 25 日消息，澳宗生物宣布其在研管线 TTYP01 依达拉奉片（商品名 AUKONTALS）已向美国 FDA 正式递交了新药上市申请（NDA），用于治疗肌萎缩侧索硬化症（又称「渐冻症」）。澳宗生物预计该申请将在 2025 年内获得 FDA 批准上市。
TTYP01 是全球首款、且迄今唯一的依达拉奉口服片剂。今年 7 月，华东医药已通过一项超 12 亿元的合作，获得了该药在中国的独家许可。![]()
截图来源：澳宗生物官微依达拉奉是目前唯一具有充分循证医学证据的神经保护剂，可通过清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤，对多种与氧化应激相关的疾病具有治疗作用。澳宗生物成立于 2017 年，是一家专注于神经系统领域的新药开发公司。TTYP01 是该公司自主开发的依达拉奉口服片剂。与现有的注射剂和口服混悬液相比，依达拉奉口服片剂在用药便利性和患者依从性上具有显著的提升。另外，与其它同类产品需要低温冷藏不同，片剂常温储存即可，可大大改善患者的用药体验，减轻患者及其家属的负担。TTYP01 于 2021 年获得 FDA 授予的孤儿药资格。澳宗生物新闻稿指出，该药有望成为 CNS 领域首个在美国上市的国产孤儿药。渐冻症之外，澳宗生物还在探索 TTYP01 在其它适应症领域的效果，包括急性缺血性脑卒中、阿尔茨海默病、孤独症谱系障碍（又称自闭症）、急性高原反应等。其中，该药治疗急性缺血性脑卒中的适应症将于近期向 NMPA 递交 NDA。2024 年 7 月 ，华东医药旗下中美华东与澳宗生物签订了产品独家许可协议。中美华东获得澳宗生物的 TTYP01 片所有适应症在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家许可，包括开发、注册、生产及商业化权益。中美华东将向澳宗生物支付 1 亿元人民币首付款，最高不超过 11.85 亿元人民币的开发、注册及销售里程碑付款，以及分级最高达两位数的净销售额提成费。12 月 23 日，赛诺菲宣布，已启动 21 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV21)的 Ⅲ 期临床；并与韩国 SK bioscience 就 PCV21 达成了一项扩大协议，赛诺菲将向 SK bioscience 支付 5000 万欧元预付款。![]()
截图来源：赛诺菲官网PCV21（也称 GBP410）是由赛诺菲和 SK bioscience 联合开发的下一代肺炎球菌结合疫苗，包含 21 种血清型。去年 6 月公布的 Ⅱ 期数据显示，PCV21 取得了积极结果。婴幼儿在 2、4 和 6 个月大时进行初次接种以及在 12 至 15 个月大时进行加强接种后，PCV21 与对阳性照组（之前接受过沛儿 13 等疫苗）具有相当的免疫原性。此外，该疫苗还具有良好的耐受性。PCV21 的 Ⅲ 期临床已于上周启动，是第一个进入婴幼儿 Ⅲ 期临床的包含 20 多种血清型的 PCV。这项 Ⅲ 期临床计划将在美国、欧洲、澳大利亚、亚洲和拉丁美洲等多个国家和地区开展，拟入组 7700 多名婴儿、幼儿、儿童和青少年。根据扩大协议的条款，两家公司将共同资助研发费用。赛诺菲将向 SK bioscience 支付 5000 万欧元预付款，随后支付开发和商业化里程碑付款。一旦注册上市，赛诺菲将在除韩国以外的全球范围内商业化疫苗，而 SK bioscience 将拥有韩国的商业独家权，并将获得韩国以外产品销售的特许权使用费。SK bioscience 在新闻稿中指出，该公司正在不断扩建由赛诺菲共同资助的先进生产基地，这将支持 PCV21 和未来下一代疫苗的上市。据 Insight 数据库显示，本周（12 月 22 日 - 28 日）共发生 15 起交易事件，其中包括 5 项 License-out、1 项 License-in、2 项境内交易、7 项境外交易。1、恒瑞医药：超 10 亿美元！DLL3 ADC 实现海外授权12 月 29 日，恒瑞医药宣布，将公司自主研发的 Delta 样配体 3 (DLL3) ADC 创新药 SHR-4849 在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国 IDEAYA Biosciences 公司。![]()
截图来自：企业官方公众号
根据协议条款，IDEAYA Biosciences 将向恒瑞医药支付 7500 万美元的首付款，研发里程碑款累计不超过 2 亿美元，销售里程碑款累计不超过 7.7 亿美元。以上潜在的付款总额可达 10.45 亿美元。此外，恒瑞还将收取达到实际年净销售额一到两位数百分比的销售提成。
SHR-4849 是恒瑞自主研发且具有知识产权的靶向 DLL3 的抗体药物偶联物（ADC），其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPOi）。
DLL3 在多种实体瘤中表达，包括小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤，但在正常组织中的表达有限。SHR-4849 对 DLL3 中、高表达的不同肿瘤细胞系具有较强的增殖抑制活性。SHR-4849 有明显的旁观者效应，可通过杀伤 DLL3 高表达细胞释放毒素来杀伤 DLL3 低表达细胞。目前全球范围内暂无 DLL3 ADC 产品获批上市。
SHR-4849 在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性。该药物目前正在中国进行针对晚期实体瘤的临床 1 期试验（NCT06443489），目前处于剂量爬坡阶段，并且已经在多个剂量组观察到了临床应答。
截至 2024 年 12 月 10 日，有效剂量下可疗效评估（根据 RESIST 1.1 至少接受过一次基线后肿瘤评估）的小细胞肺癌患者共 11 位，其中 8 位患者达到了部分缓解（PR），总应答率（ORR）约 73%；暂无任何药物导致的终止用药不良事件发生，安全性可控。
2、济煜医药：超 7 亿美元！长效 IgE 抗体实现海外授权12 月 24 日，上海济煜医药科技有限公司与 RAPT Therapeutics, Inc. 共同宣布，双方已签订 JYB1904 独家许可协议（RAPT 产品代号 RPT904）。JYB904 是济煜医药开发的一款具有更高亲和力及更长半衰期的抗 IgE 单克隆抗体。根据许可协议的条款，RAPT 被授予除中国大陆、香港、澳门和台湾以外的全球开发和商业化 JYB1904 的权利。作为回报，济煜医药将获得 3500 万美元预付款，最高达 6.725 亿美元的里程碑付款，以及未来的梯度销售提成。JYB1904/RPT904 是一种新型的半衰期延长的抗 IgE 单克隆抗体（mAb），用于治疗食物过敏、慢性自发性荨麻疹、哮喘和其他过敏性炎症性疾病患者。JYB1904 旨在结合游离人免疫球蛋白 E（IgE），这是过敏性疾病的关键驱动因素，在 I 期临床研究中已证明，与第一代抗 IgE mAb 奥马珠单抗（Xolair®）相比，JYB1904 的半衰期延长了一倍以上，并改善了药代动力学和药效学特性。一代奥马珠单抗（Xolair®）已被批准用于多种过敏性疾病，包括哮喘、慢性自发性荨麻疹（CSU）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉以及最近的食物过敏。JYB1904 旨在为患者提供一种相较于奥马珠单抗更优的治疗方案。济煜医药正在中国区进行 JYB1904 治疗哮喘和 CSU 的 2 期临床试验。RAPT 计划在 2025 年启动食物过敏的临床开发。3、强生制药：超 12 亿美元引进 STAT6 抑制剂，强化自免管线12 月 26 日，强生制药宣布与 Kaken Pharmaceutical 达成一项授权许可交易，引进 STAT6 抑制剂项目的独家开发、生产与商业化权益，用于治疗自身免疫和过敏性疾病，如特应性皮炎（AD）。在这项交易中，强生将支付 3000 万美元预付款、最高达 12.175 亿美元的里程碑款项，以及个位数至低双位数比例的销售分成。根据该项协议，强生公司获得 Kaken 的 STAT6 项目在日本以外的全球独家许可，包括领先候选药物 KP-723。Kaken 将保留在日本的市场化权利，强生公司将有权选择与 Kaken 签订联合推广协议。此外，Kaken 有资格从强生创新-JJDC 公司获得股权投资。 预计 KP-723 将于明年开始在 AD 患者中进行 I 期临床试验，并可能应用于其他 Th2 介导的疾病，包括哮喘。 4、闻泰医药口服小分子 GLP-1R 激动剂授权箕星药业12 月 23 日， 箕星药业宣布，从闻泰医药引进 CX11（又称 VCT220），一项口服小分子 GLP-1 受体激动剂的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。 ![]()
CX11 是一款在研的，用于治疗包括肥胖症和 2 型糖尿病等心血管和代谢疾病的口服小分子 GLP-1 RA。该药是一日一次的口服剂型，相较于注射液，具有更优的服药便利性和易操作性，同时也具有生产成本优势。一项在中国开展的 II 期临床研究结果表明，CX11 显示出比当前同类药物更有竞争力的减重效果，并展现出良好的安全性和耐受性。在中国针对肥胖症和超重患者的注册性 III 期临床研究已于 2024 年 11 月启动，箕星计划于 2025 年启动一项针对肥胖和超重患者的全球（不包括大中华区）II 期临床研究。本周国内共有 61 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 5 款申报上市，3 款启动 III 期临床，10 款获批临床，24 款申报临床。本周国内首次启动临床的 10 款创新药（含改良新）![]()
12 月 23 日，NMPA 官网显示，罗氏 CD20/CD3 双抗莫妥珠单抗在国内获批上市，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者（受理号：JXSS2300086/7）。值得一提的是，此前于 2023 年 11 月，罗氏的另一款 CD20/CD3 双抗格菲妥单抗也已经在国内获批上市，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。莫妥珠单抗是一款 CD20/CD3 T 细胞衔接双特异性抗体，旨在靶向 B 细胞表面的 CD20 和 T 细胞表面的 CD3。这种双重靶向策略能激活并重新定向患者的 T 细胞，通过释放细胞毒性蛋白来清除恶性 B 细胞。2022 年，EMA 和 FDA 已批准该药物上市，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性 FL 的成人患者。这是全球首个用于治疗 FL 的创新 CD20/CD3 双抗药物。2023 年全球销售额达 6466 万美元。EMA 和 FDA 的获批都是基于开放标签、多中心、I/II 期 GO29781 研究的积极结果。该研究针对的是接受过大量治疗的 FL 患者，包括病情进展风险高或对既往疗法有抵抗力的患者。结果显示， 莫妥珠单抗具有很高的完全缓解率，大多数完全缓解受试者的缓解时间至少为 18 个月，并且对于接受过大量治疗的 FL 患者而言具有良好的耐受性。中位随访 18.3 个月时，中位 DOR 为 22.8 个月，CR 为 60%，ORR 为 80%。在安全性方面，最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（39%），通常为低级（2 级：14%），并在治疗结束时得到缓解。其他常见（≥20%）不良事件包括中性粒细胞减少症、发热、低磷血症和头痛。2024 年 ASH 大会上，罗氏以口头汇报的形式，公布了该研究的最新随访数据。经过了 4 年的随访，研究结果显示，在总体人群中，ORR 和 CR 率分别为 77.8% 和 60.0%，中位 DOR 为 46.4 个月，中位 PFS 为 24.0 个月，预计 4 年 PFS 率为 38.6%。中位 OS 未达到，预计 4 年 OS 率为 82.7%。35 名(64.8%) 获得 CR 的患者在 4 年后仍处于缓解状态。在接受再治疗的 5 名患者中，4 名在再治疗后获得 CR，1 名获得 SD。2、康诺亚：司普奇拜单抗新适应症获批，治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉12 月 23 日，NMPA 官网显示，康诺亚司普奇拜单抗第二个适应症获批上市，用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CXSS2400055），此前该适应症已被纳入优先审评。司普奇拜单抗（CM310）是一种靶向 IL-4Rα 的高效、人源化抗体，它可双重阻断 IL-4 及 IL-13 的信号传导，这两种白细胞介素是引发 II 型炎症的两种关键细胞因子。今年 9 月 12 日，司普奇拜单抗首次在国内获批上市，用于治疗成人中重度特应性皮炎，成为国内首个、全球范围第二个获批上市的 IL-4Rα 抗体药物。2023 年 12 月，康诺亚宣布，司普奇拜单抗治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的 III 期临床试验达到主要终点 (CM310-102208，CTR20221480)。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究，主要用于确证司普奇拜单抗在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者中的有效性及安全性。本次研究共纳入了 180 例受试者，以 1:1 的随机比例分别接受司普奇拜单抗 300 mg 和安慰剂治疗，每 2 周一次，双盲期共治疗 12 次，共同主要终点是治疗 24 周鼻息肉评分 (NPS) 及鼻塞评分 (NCS) 较基线变化。结果显示，该 III 期临床试验数据结果积极，共同主要终点均完全达标，司普奇拜单抗组皆优于安慰剂组，具备高度显著的统计学差异（P 值均<0.0001），且安全性良好。慢性鼻窦炎伴鼻息肉 II 期研究中，司普奇拜单抗治疗 16 周即可使鼻息肉显著缩小，鼻堵症状显著缓解，从而大幅提高患者的生活质量。本次该适应症的获批，将为国内这部分患者提供新的用药选择。12 月 23 日，华润生物医药子公司申报的注射用重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（瑞替普酶）新适应症在国内获批上市，用于急性缺血性卒中（AIS）患者的溶栓治疗。此前该药已于 2007 年首次在中国获批（商品名：瑞通立），适用于成人由冠状动脉梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓疗法，能够改善心肌梗塞后的心室功能。此次瑞替普酶新适应症获批主要是基于一项多中心、随机对照、盲态结局的研究（NCT05295173）结果。该研究旨在评价瑞替普酶对比阿替普酶治疗急性缺血性卒中（发病<4.5 h）患者的有效性和安全性。研究结果显示，在主要疗效指标——获得良好功能预后的（90 天 mRS 评分 0-1 分）受试者比例方面，瑞替普酶治疗组与阿替普酶治疗组的比值不仅达到非劣效标准，同时在统计学上呈现优于阿替普酶治疗组的结果。在安全性方面，瑞替普酶治疗组症状性颅内出血、90天内严重不良事件、大出血及死亡患者的比例与阿替普酶治疗组相比均无统计学差异。瑞替普酶是华润生物医药研发的第三代溶栓药物，仅包含天然组织型纤溶酶原激活剂（tPA）对纤维蛋白的高度特异性和酶活性区域，具有更长的半衰期，更强的溶栓效果。瑞替普酶无需静脉滴注给药，使用便利，能够更快完成溶栓治疗，具有显著的临床应用优势。同时，瑞替普酶具有价格低产量足的优势，可有效降低患者用药成本，减轻社会和家庭经济负担，为医疗资源薄弱地区 AIS 患者带来希望。12 月 26 日，华辉安健的 HH-003 注射液（Libevitug，立贝韦塔单抗）申报上市。根据临床试验进展，推测用于治疗慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染。立贝韦塔单抗是华辉安健开发的全球首个靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前 S1（PreS1）区的中和抗体。它通过特异性结合 HBV/HDV 表面的 PreS1 区域，阻断 HBV、HDV 和其受体 NTCP 的结合从而阻止病毒进入肝细胞，中和病毒的感染。此前，该产品曾先后获 CDE 和 FDA 授予的突破性疗法认定，用于治疗 HDV 感染。华安辉健曾在欧洲肝病协会 2023 年会上发表了一项针对慢性 HDV 感染者治疗 24 周的 II 期临床 HH003-201（NCT05674448）数据。结果显示，立贝韦塔单抗在慢性 HDV 感染者中显示了令人鼓舞的疗效和良好的安全性。另外一项治疗慢性 HDV 感染的 II 期 HH003-204 研究（NCT05861674）正在进行中。这是一项国际多中心、随机、对照、开放标签的关键临床试验，研究结果将在获得所有受试者 48 周治疗的有效性和安全性数据后发表。此外，华辉安健还在开展 HH003 治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的临床研究。慢性 HDV 感染合并 HBV 感染会导致严重的病毒性肝炎。HDV 是一种复制缺陷型 RNA 病毒，为 HBV 的卫星病毒，需借助 HBV 表面蛋白作为其包膜蛋白进行复制。HDV 通过结合其与 HBV 共同的宿主细胞受体，钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）感染肝细胞。根据世界卫生组织（WHO）估计，全球有 1500-2000 万慢性 HDV 感染者，其疾病进程快，常进展为肝硬化、肝癌等严重肝脏疾病，是比较严重的一类慢性病毒性肝炎。2、浦润奥：伯瑞替尼新适应症报上市，MET 扩增 NSCLC12 月 26 日，CDE 官网显示，鞍石生物子公司浦润奥 1 类新药 MET 抑制剂「伯瑞替尼肠溶胶囊」报上市，用于治疗具有 MET 扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。此前该适应症曾被纳入优先审评。![]()
截图来源：CDE 官网伯瑞替尼是一种高选择性的 MET 抑制剂，于 2023 年 11 月 16 日首次获批用于治疗具有 MET 外显子 14 跳变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者；2024 年 4 月 23 日获批用于既往治疗失败的具有 PTPRZ1-MET 融合基因的 IDH 突变型星形细胞瘤（WHO 4 级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。本次 NDA 申请是基于一项多中心、多队列、开放标签 II 期 KUNPENG 研究。其中经治队列主要纳入未接受过 MET 抑制剂治疗，标准治疗（含铂化疗方案）失败或临床上不适合进行标准治疗的 MET 扩增患者；初治队列主要纳入未接受过 MET 抑制剂治疗，患者拒绝化疗的 MET 扩增患者。2023 年 ESMO 大会上公布的研究结果显示，无论是初治或经治，是否伴有脑转移，伯瑞替尼单药均能为 MET 14外显子跳变的 NSCLC 患者带来显著临床获益。经 BIRC 评估，ORR 为 75%，DCR 为 96.2%，中位 DoR 为 15.9 个月，中位 TTR 为 1.0 个月，中位 PFS 为 14.1 个月，中位 OS 为 20.7 个月。在各亚组方面，初治患者 ORR 为 77.1%，而经治患者 ORR 为 70.6%，脑转移患者 ORR 为 100.0%。在安全性方面，最常见（≥20%）的 TRAE 是外周水肿、低白蛋白血症和低蛋白血症。大多数 TRAE 均为 1/2 级。1、勃林格殷格翰：口服 HER2 抑制剂拟纳入优先审评12 月 25 日，药监局官网显示，勃林格殷格翰的宗格替尼 (BI 1810631 ，Zongertinib) 片拟纳入优先审评品种，用于治疗携带 HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。此前，宗格替尼已获得美国 FDA 授予的快速通道和突破性疗法资格，以及 CDE 授予的突破性疗法资格。宗格替尼是勃林格殷格翰开发的一款不针对 EGFR 野生型的选择性 HER2 抑制剂。临床前研究显示，宗格替尼对所有主要的 HER2 突变（包括 HER2 YVMA 插入等位基因）均具有强效抑制的活性。宗格替尼可选择性地共价结合 HER2 外显子 20 突变的受体酪氨酸激酶结构域。这种选择性使得 BI1810631 仅阻断 HER2 异常的下游信号传导，而不会影响野生型 EGFR（即正常 EGFR）信号通路，从而可避免其他泛-HER 抑制剂 TKI 常见的野生型 EGFR 相关的剂量限制性毒性。2024 年 4 月，中国生物制药与勃林格殷格翰达成战略合作协议，双方将依托各自优势和资源，共同在中国内地研发和商业化勃林格殷格翰的肿瘤药物管线，其中就包括宗格替尼。2024 年 12 月，勃林格殷格翰在 2024 年 ESMO 亚洲大会公布了宗格替尼治疗 HER2 突变阳性晚期 NSCLC 经治患者的 Ib 期临床（BEAMION LUNG-1）队列 1 数据。结果显示，宗格替尼（剂量为每日 120 毫克，单次服用，n=75 例患者）具有卓越疗效，客观缓解率（ORR）为 71%，疾病控制率（DCR）高达 93%。初步生存数据表明，宗格替尼缓解持久，6 个月无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）比例分别为 69% 和 73%。Insight 数据库显示，目前全球仅有 2 款精准靶向 HER2 外显子 20 突变的口服抑制剂在研，除宗格替尼外，还有NVL-330（临床 I 期）。2、维亚臻：APOC3 siRNA 新药拟纳入优先审评12 月 23 日，维亚臻 1 类新药普乐司兰钠注射液（VSA001）拟纳入优先审评，在饮食控制基础上，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯水平，进而减少急性胰腺炎的发生风险。据 Insight 数据库显示，目前该适应症已经在美国处于上市申请阶段。这也是该靶点全球首个申报上市的药物。VSA001 是一款肝脏靶向的小干扰 RNA（siRNA）药物，通过高效且持久地沉默载脂蛋白 C3（APOC3）的 mRNA 水平，以降低 APOC3 蛋白的表达，进而通过脂蛋白脂酶依赖性和非依赖性双重途径，有效降低血清甘油三酯和富含甘油三酯的脂蛋白水平。2024 年 6 月 25 日心血管和代谢产品管线研发网络会上，该药在 FCS 成人患者中的关键 III 期 PALISADE 研究的最新结果被公布。PALISADE 研究（NCT05089084）是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验。该研究共纳入 75 名受试者（分布在 18 个国家的不同研究中心），随机接受每三个月一次的 VSA001 25 mg（26 例）、50 mg（24 例）或安慰剂（25 例）皮下注射治疗，持续 12 个月。完成随机期的受试者有资格继续参加扩展期研究。 PALISADE 研究的主要终点是第 10 个月经安慰剂校正中位甘油三酯（TG）水平变化。结果显示，接受 25 mg 或 50 mg VSA001 治疗的患者分别实现了中位甘油三酯水平减少 80% 和 78%。除了达到主要终点外，VSA001 还达到了所有关键性次要终点，包括第 10 个月和第 12 个月（平均）空腹甘油三酯从基线的百分比变化；第 10 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化；第 12 个月空腹 APOC3 从基线的百分比变化；在随机对照研究期间急性胰腺炎事件的发生率。研究数据还显示每三个月一次给药的 VSA001 在整个研究期间持续降低甘油三酯水平（中位数和平均值），且变异性低。在安全性方面，VSA001 在 PALISADE 研究中表现出良好的安全性。不良事件（AEs）的受试者数量在 VSA001 和安慰剂组中相似。重度和严重不良事件在 VSA001 组中比在安慰剂组中更少见。最多的不良事件是腹痛、新冠肺炎、鼻咽炎、头痛和恶心。12 月 24 日，CDE 官网显示，石药集团 1 类新药 SYS6010（CPO301）拟纳入突破性治疗品种，用于治疗经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的 EGFR 突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。SYS6010 是一款 EGFR ADC，可与肿瘤表面的 EGFR 特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞，释放毒素，达到杀伤肿瘤细胞的作用。此前，该药曾获得美国 FDA 授予的快速通道资格。临床前研究表明，SYS6010 能够剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中具有各种 EGFR 激活突变或野生型 EGFR 高表达的人类肿瘤的生长。特别是在含有针对第三代 EGFR-TKI 奥希替尼耐药的 EGFR 三重突变（Exon19Del、T790M 及 C797S）的人源化 NSCLC PDX 模型中，SYS6010 显示出很强的抗肿瘤效果。此外，在临床前毒理学和安全药理学研究中，SYS6010 已经显示出良好的安全性和耐受性。Insight 数据库显示，目前全球处于活跃状态的 EGFR ADC 管线共 13 条，其中研究进展最快的 2 款产品全都来自中国，乐普生物维贝柯妥塔单抗已处于上市申请阶段，石药集团 SYS6010 目前已进入 III 期临床。值得一提的是，这两款药物的首发适应症选择并不同，乐普生物选择了鼻咽癌，而石药集团则选择了 NSCLC。除此之外，还有 3 款 EGFR ADC 已在国内进入临床，分别是百力司康的 BB-1705、复宏汉霖/宜联生物的 HLX42、多禧生物 DXC004A。2、百利天恒：EGFR/HER3 双抗 ADC 拟纳入突破性疗法12 月 24 日，CDE 官网显示，百利天恒注射用 BL-B01D1 拟纳入突破性治疗品种，用于治疗既往经含铂化疗及抗 PD-1/PD-L1 单抗治疗失败的复发性小细胞肺癌患者。此前，该产品鼻咽癌、EGFR 野生型非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌和食管癌适应症均已获 CDE 突破性疗法资格。
BL-B01D1（伦康依隆妥单抗）是全球首创靶向 EGFR/HER3 的双抗 ADC，由独家的双特异性抗体和连接子-有效载荷组成，其中包含稳定、可切割的连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂。EGFR 和 HER3 广泛高表达于上皮源性的各类肿瘤，通过其双抗结构，BL-B01D1 能够广泛地靶向多种实体肿瘤、且更加富集于肿瘤组织，从而增强肿瘤杀伤活性、减少靶毒性。2023 年 12 月，百利天恒以 8 亿美元首付款、84 亿美元总金额，将 BL-B01D1 在中国大陆以外地区的开发和商业化权益授予 BMS，刷新了国产 ADC 新药出海授权纪录。目前，BL-B01D1 正在中国和美国开展近 30 项用于治疗肺癌、乳腺癌、头颈鳞癌、鼻咽癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆道癌、尿路上皮癌及妇科癌症等多种肿瘤类型的临床试验。其中 III 期临床有 7 项，适应症覆盖小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、食管鳞癌和鼻咽癌。内容来源：药企官方发布新闻/资料、Insight 数据库免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn
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