TIL细胞(即肿瘤浸润淋巴细胞)是隐藏在自身肿瘤组织中的“免疫敢死队”,可杀入敌军内部与癌细胞近身肉搏,精准识别并持续杀伤癌细胞。
虽然TIL细胞不应成为确定癌症患者是否适合减量治疗的唯一生物标志物。但近期多项研究数据显示,在部分患者群体中(如早期HER2阳性乳腺癌、早期三阴性乳腺癌等),肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的水平与患者的生存状况紧密相关。
在2024欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,公布的3期ShortHER临床试验(NCT00629278)数据,支持TIL作为该患者群体预后标志物的证据。
本次研究共入组1254例早期HER2阳性乳腺癌患者,在中位随访9.02年(范围9.00~9.04)的时间里,TIL增加不仅与远处无病生存(DDFS)改善显著相关,还与总生存期(OS)改善显著相关。
1、TIL与DDFS:该研究显示,TIL增加1%可使远处无病生存(DDFS)的风险降低3%(HR,0.97;95%CI,0.96-0.99;P=0.001),并使死亡风险降低2%(HR,0.98;95%CI,0.96-1.00;P=0.016)。
2、TIL与OS:该研究显示,TIL≥50%的患者十年内的总生存(OS)率高达98.1%,而TIL<50%的患者OS率仅为88.8%(详见下表),这也意味着TIL水平高的患者,获得长期生存的机会也更大。
▲数据源自“ESMO”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除
总之,上述结果进一步证实了TIL在HER2阳性早期乳腺癌中的预后价值,这是首次在临床试验中证明TIL可以预测早期HER2阳性乳腺癌患者的总生存期(OS)!
发表在权威医学期刊《美国医学会杂志(JAMA)》上的一项研究显示,对1966名未接受辅助或新辅助化疗的早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者进行了长达中位18年的随访,结果发现,乳腺癌组织中TIL丰度较高的患者,生存率明显较高。
这些患者的中位年龄为56岁(IQR,39-71),其中55%为I期TNBC。经过5年的随访,结果显示:TIL水平≥50%的患者生存率为90%,而TIL水平<30%的患者的生存率仅为72%。其中,在I期TNBC患者中,5年无远处复发生存率(DRFS)为94%(TIL水平≥50%) vs 78%(TIL水平<30%);总生存率为95%(TIL水平≥50%) vs 82%(TIL水平<30%),详见下图。
▼三阴性乳腺癌I期患者T1亚期总生存率(不论分期)
▲图源“JAMA Network”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除
总之,上述结果表明,乳腺组织TIL丰度是三阴性乳腺癌(TNBC)患者的预后因素之一。对于仅接受局部区域治疗的早期TNBC患者,乳腺癌组织中较高的TIL水平与生存率提高相关。
肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TIL)即TIL细胞,是从癌症患者自身的肿瘤组织中,利用DNA测序技术采集的肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞,它主要由肿瘤抗原特异性 T 淋巴细胞和它的前体细胞构成,既可识别并破坏肿瘤细胞,还可动员免疫细胞来对抗肿瘤,相当于深藏在敌军内部的免疫细胞敢死队,回输到患者体内后,可精准识别并发挥强大的抗肿瘤作用。
据统计,超60%从肿瘤组织中分离出的免疫细胞,可识别肿瘤;而从血液中分离出的免疫细胞,则仅有不到0.5%可识别肿瘤,这使得TIL细胞具有更为优越的肿瘤病灶浸润能力。
好消息是,目前我国正有多款TILs疗法的临床试验正在招募中,主要针对乳腺癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、肾癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、尿路上皮癌、妇科肿瘤(如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、输卵管癌)等多款实体瘤。
想寻求TIL疗法帮助的患者,可将治疗经历、近期病理报告、影像学检查报告等资料,提交至全球肿瘤医生网(400-666-7998),进行初步评估!
宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是全球女性中第四、第六和第八大常见恶性肿瘤。虽然手术和化疗的初始治疗通常有较高的缓解率,但许多患者会出现复发。而肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)为妇科肿瘤患者带来了新的希望,近期研究人员利用一款改良版的TIL治疗方案(低剂量环磷酰胺淋巴细胞清除+TIL输注,不进行静脉注射IL-2),让一位复发性宫颈癌膀胱转移患者获得持久完全缓解(CR),该临床研究(NCT04766320)数据同步发表在《BMC medicine》上。
该研究共入组14例可评估疗效的晚期妇科肿瘤患者,包括卵巢癌(6例)、宫颈癌(5例)、子宫内膜癌(2例)、腹膜癌(1例),患者中位年龄为51.5岁(范围33-65岁)。大多数患者在病灶切除后7天或更短时间内出院进行TIL培养,结果显示如下:
1、疾病控制率(DCR):DCR高达71%(10/14,95%CI45.4–88.3)。
2、客观缓解率(ORR):研究者评估的ORR为36%,其中3例(21%)完全缓解(CR),2例(14%)部分缓解(PR),5例(36%)患者病情稳定(SD)。三例完全缓解分别持续了19.5、15.4和5.2个月,详见下图。
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值得一提的是,其中1例获得部分缓解(PR)的患者(患者04),一处病变保持完全缓解达17个月,而另一处小的非靶病变在TIL输注1个月后进展,输注7个月后通过手术切除,至今仍保持临床缓解(详见下图)。
▼04号患者随访期间靶病变的MRI图像
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综上,改良的TIL治疗方案无需静脉注射IL-2即可存活和增殖,对晚期妇科癌症患者显示出强大的疗效,且安全性可控。
《癌症免疫学杂志》近期报道了一项“应用TIL-ACT(离体扩增的肿瘤浸润淋巴细胞的过继细胞疗法),治疗黑色素瘤的1期临床研究(NCT03475134)”。该研究共入组13例转移性黑色素瘤患者,中位随访时间为45.4个月。
结果显示:13例患者中,4例患者达到了部分缓解(PR),2例幸运地获得了持续完全缓解(CR),另3例达到病情稳定(SD),中位总生存期(OS)为8.8个月,中位无进展生存期(PFS)5.6个月。
下图展示了一位患者(患者03)在TIL-ACT治疗前、治疗3年后的PET-CT对比图像,显然在TIL-ACT后,患者全身转移病灶明显减少。
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全球知名期刊《癌症探索(Cancer Discov)》杂志,曾报道了一项“应用自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法-Lifileucel(LN-145),治疗非小细胞肺癌的2期临床研究”。该研究共入组28例既往接受过大量治疗的转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)患者,患者中位年龄为 61 岁(范围:40-74 岁),入组接受Lifileucel[属于一款自体肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法]治疗。
结果显示:在Lifileucel输注后6周(1.5个月)的首次疗效评估中,6名确认有反应的患者中有4名(66.7%)获得了反应,客观缓解率(ORR)达到21.4%(6次缓解)(n=28)。这也意味着,既往对治疗有抵抗的转移性非小细胞肺癌患者,有了新的希望和选择!
值得一提的是,其中一位41岁确诊为IV期肺黏液腺癌的男性患者,在TIL治疗3个月后,获得部分缓解(PR)。该患者治疗前后CT对比显示,反应持续时间分别为1.1+(TIL回输前)、26.2+个月(TIL回输6周后)。并最终在TIL输注后12周,获得部分缓解(PR),根据RECISTv1.1标准,PR率为81%。(详见下图)。
▲图源“Cancer Discov”,版权归原作者所有,如无意中侵犯了知识产权,请联系我们删除
TIL细胞疗法自1988年初次尝试用于临床以来,已走过30多年的发展历程,今年更是迎来了首款TIL产品获批上市的好消息,为实体瘤患者带来了新的曙光!
值得欣慰的是,近年来我国也紧随美国的脚步,在美国肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法的基础上,改良出了我国自研的TILs疗法,大大提升了TIL细胞的自我扩增及克服肿瘤微环境的能力。
更大的好消息是目前已有多款TIL细胞治疗实体瘤的临床研究正式获批,包括但不限于肺癌、黑色素瘤、宫颈癌、头颈部肿瘤、胆道肿瘤等。对此感兴趣的病友,可将治疗经历、近期病理报告等资料,提交至全球肿瘤医生网医学部(400-666-7998),进行初步评估。
[1]Dieci M V,et al.239MO TILs and overall survival (OS) in HER2+ early breast cancer (eBC): 10-year (yr) updated analysis of the ShortHER trial[J]. Annals of Oncology, 2024, 35: S313.
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https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2816923
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https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-024-03420-0
[4]Barras D,et al.Response to tumor-infiltrating lymphocyte adoptive therapy is associated with preexisting CD8+ T-myeloid cell networks in melanoma[J]. Science Immunology, 2024, 9(92): eadg7995.
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[5]Schoenfeld AJ,et al.Lifileucel, an Autologous Tumor-infiltrating Lymphocyte Monotherapy, in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer Resistant to Immune Checkpoint Inhibitors.Cancer Discov.2024 Apr 2.
https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-23-1334/742106/Lifileucel-an-Autologous-Tumor-infiltrating?searchresult=1
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