随着全球范围内对癌症治疗需求的不断增长，利用人体的免疫系统对抗恶性肿瘤的免疫细胞疗法得到了快速发展。尤其是面对复杂的实体肿瘤，迫切需要寻求更有效的治疗策略，而CAR-NK细胞疗法应运而生。
值得骄傲的是，我国CAR-NK细胞疗法赛道正进入蓬勃发展阶段，已有近30家企业相继布局NK/CAR-NK研究，在临床研究数量方面远超美国。而且就在今年9月，我国成功完成了世界首例应用Trop2 CAR-NK细胞疗法治疗肺癌的临床案例，目前该患者状态良好，为我国实体瘤和血液肿瘤患者点亮了希望之光！
CAR-NK细胞疗法是一种新型的免疫治疗方法，它结合了自然杀伤（NK）细胞的自然抗癌能力以及嵌合抗原受体（CAR）技术的靶向性。改造后的NK细胞仿佛被安装了“GPS”，可以精准识别并攻击癌细胞，在治疗血液肿瘤、实体瘤等方面具有巨大的应用潜力，或将成为CAR-T疗法的“平替”，而且在治疗实体瘤方面，比CAR-T细胞疗法更具先天优势。
据美国临床试验资料库Clinicaltrials.gov显示，目前CAR-NK疗法的相关试验已超80多项，适应证涵盖多款血液瘤、实体瘤，且涉及Trop2、GPC3、HER2等多个常见靶点。
▼CAR-NK治疗实体瘤在研项目统计
▲数据源自“cell death discovery”，全球肿瘤医生网医学部汇总整理
我国CAR--NK疗法的研发也紧追美国脚步，目前布局NK/CAR-NK的企业已有将近30家。除此之外，随着今年《人自然杀伤细胞制剂制备及放行检验规范》的团体标准（T/CEAC 022-2024）的正式发布，整个行业将更加规范化、标准化，2024~2025也将成为CAR-NK疗法的发展新纪元！
▼我国CAR-NK在研企业一览
▲全球肿瘤医生网医学部汇总整理
NKG2DL在多种癌症中过度表达，已成为治疗肿瘤的重要靶点之一。研究人员研发出一种针对NKG2D配体的新型CAR-NK细胞，通过将针对NKG2DL的CAR引入NK细胞后，使CAR与癌细胞上表达的配体结合，从而直接激活NK细胞，最终显著增强细胞的抗肿瘤免疫力。
一项应用“NKG2D CAR-NK细胞，治疗结直肠癌”的临床研究显示，CAR-NK细胞在控制转移性结直肠癌患者恶性腹水、降低肿瘤负荷等方面表现出显著的临床效果。本次研究共入组3例化疗难治性转移性结直肠癌患者，其中2例（患者1001、1002）伴有恶性腹水，以剂量递增的方式接受了多轮腹腔内CAR-NK细胞输注治疗。结果显示如下：
1、病情稳定（SD）：这两例患者在基线（治疗前）、CAR-NK治疗后2周（患者1001）或4周（患者1002），复查CT显示，腹膜靶病灶均达到稳定状态（详见下图）。
▼1001号患者CAR-NK治疗前，治疗2周后CT变化
▲图源“Mol Ther”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、腹水量显著减少：通过计算机断层扫描（CT）成像评估患者的腹水体积变化发现，这两例患者的腹水量明显减少。其中1002号患者虽然在治疗前观察到大量腹水，但在4次CAR NK细胞治疗后，腹水量明显减少（详见下图）。
▲图源“Mol Ther”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
3、癌细胞数量显著减少：两例患者腹水中的癌细胞数量在治疗过程中持续减少，在治疗结束时几乎无法检测到，尤其是上皮细胞粘附分子（EpCAM）阳性癌细胞数量显著减少。其中1002号患者在治疗前，腹水外观呈现乳白色；在腹腔注射4次CAR-NK细胞后，腹水逐渐变得清晰（详见下图），这清楚地表明CAR-NK疗法在控制恶性腹水方面具有一定的临床疗效。
▼1002号患者在CAR-NK治疗前后的腹水外观变化
▲图源“Mol Ther”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
胶质母细胞瘤（GB）是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，尚无针对复发性疾病的既定治疗方法，其预后仍然不佳，中位总生存期（OS）不到1年，因此迫切需要寻求新的治疗方法。
《神经肿瘤学》曾报道过应用“CAR-NK细胞（NK-92/5.28.z），治疗复发性HER2阳性胶质母细胞瘤”惊艳的Ⅰ期临床研究结果。本次共入组9例复发性HER2阳性胶质母细胞瘤（GB）患者，在复发手术期间接受了CAR-NK细胞治疗（注射至手术腔边缘）。结果显示如下：
1、中位总生存期（OS）：所有患者的中位总生存期（OS）为31周（范围：18-135周）。而接受最高剂量治疗的患者（CB009、CB011），OS长达135周（2.6年）、98周（1.9年），远超既定的不足1年的总生存期。
2、中位无进展生存期（PFS）：所有患者的中位无进展生存期（PFS）为7周（范围：2-37周）。但在接受最高剂量治疗的3名患者中，有2名（CB009和CB011）的PFS明显延长，达到37周。
3、其他：5名患者在CAR-NK注射后达到病情稳定（SD）。其中，影像学显示两名患者注射部位出现假进展，提示治疗引起的免疫反应（详见下图）。这两名患者的无进展生存期均为37周，总生存期分别为98周、135周。
▼患者CB011在局部注射CAR-NK细胞后的MRI图像
▲图源“Neuro-oncology”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
注：局部注射CAR-NK细胞后12 和 18 周，在切除边缘检测到斑点状对比增强，这可能是诱导免疫反应的相关因素。
CD19 CAR-T细胞疗法为难治性和复发性B细胞恶性肿瘤患者带来了希望，但对复发/难治性急性髓系白血病（R/RAML）的治疗效果却不尽如人意。为此我国研究人员自主研发了一款“CD33 CAR-NK细胞疗法”，它结合了了肿瘤相关靶标CD33的优势和NK细胞的安全性，通过CD33 CAR来识别AML细胞，并使用NK细胞代替T细胞来消灭肿瘤细胞，为急性髓系白血病患者带来了新的希望与选择。
“CD33 CAR-NK治疗复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）”的I期临床试验，共入组10例可评估疗效的R/R AML患者，中位年龄为44.5岁（范围：18～65岁），中位治疗线数5线（范围：3～8线）。入组接受氟达拉滨+环磷酰胺预处理后，又接受了抗CD33 CAR NK细胞回输治疗。
结果显示：高达60%（6/10）的患者在CAR-NK细胞输注后28天，出现MRD-CR，即达到完全缓解（CR）（详见下图），而且未出现任何级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。总之，初步数据已证明CD33 CAR-NK细胞对R/R AML患者具有初步疗效，且安全性可控。
▲图源“Blood”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
CAR-NK细胞疗法可谓将“CAR技术”与“人体第一道抗癌防线-NK细胞”强强结合，配备CAR的NK细胞具有独特的优势，能更加精准的对抗肿瘤细胞，在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面均具有广阔的应用前景！更为惊喜的是，我国在CAR-NK细胞的研发领域一直走在世界前列，不仅临床研究数量远超美国，近期更是成功开展了全球首个应用Trop2 CAR-NK细胞，治疗肺癌的临床应用案例！为难治性肿瘤患者带来了一线生机！
小编也希望未来CAR工程能与更多的抗癌技术完美结合，让越来越多的癌症患者获益！如果您对目前的治疗方案不满意，或想寻求CAR-NK、CAR-T、NK细胞等国内外新型抗癌疗法的帮助，可将治疗经历、近期影像学及病理检查报告，提交至全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998），进行初步评估或申请国内外抗癌专家会诊。
[1]Xiao L,et al.Adoptive Transfer of NKG2D CAR mRNA-Engineered Natural Killer Cells in Colorectal Cancer Patients. Mol Ther. 2019 Jun 5;27(6):1114-1125.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6554529/#mmc1
[2]Burger M C,et al.Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma[J]. Neuro-oncology, 2023, 25(11): 2058-2071.
https://academic.oup.com/neuro-oncology/article/25/11/2058/7155851
[3]Burger M C,et al.Intracranial injection of natural killer cells engineered with a HER2-targeted chimeric antigen receptor in patients with recurrent glioblastoma[J]. Neuro-oncology, 2023, 25(11): 2058-2071.
https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement%201/7450/491136/Off-the-Shelf-CD33-CAR-NK-Cell-Therapy-for-Relapse
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