干货满满：火出圈的外泌体是什么？有哪些用武之地？能否替代干细胞？

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干细胞作为再生医学领域的佼佼者，具有广泛的应用潜力，可为那些难治性慢病患者提供新的治疗选择。除了干细胞本身外，近年干细胞外泌体也成为了“大爆款”，被认为是干细胞疗法更安全、用途更广泛、更经济实惠的无细胞替代方案。

何谓干细胞外泌体？

外泌体也称细胞外囊泡（EV），是一种膜结合囊泡，被包裹在单个外膜中，直径约为40~160nm（纳米），它们由各种细胞类型分泌，存在于血浆、唾液、羊水、支气管液、脑脊液等体液中，这些囊泡运输蛋白质和遗传物质，促进细胞通讯，可作为细胞间信使。

干细胞衍生的外泌体（SC-Exo）从其来源的亲本细胞（如胚胎干细胞、成体干细胞）中，继承了类似的治疗效果，如组织再生、免疫调节、抗炎等。且规避了某些活细胞移植的相关问题，具有低免疫原性、低毒性、穿透生物屏障的能力等优势。

干细胞与外泌体那些不得不说的差异

▲图源“WILEY Online Library”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

间充质干细胞（MSC）的直径约为30~60μm（1μm=1000nm），而间充质干细胞衍生的外泌体（MSC-Exos）直径仅为30-150nm。显然，外泌体的直径更小，给药后可有效转移到特定组织，而不会在肺微血管中聚集，此外，还可通过过滤除菌。

外泌体足够稳定，可长期冷冻保存，冻干后还可在室温下保存。目前外泌体的长期保持方法主要包括三种，即低温保存、冻干、喷雾干燥。研究显示，对外泌体形态和含量影响最小的适宜温度为−80°C。此外，即使在室温下储存，使用冷冻保护剂进行冻干，也可使外泌体蛋白质和RNA活性保持约4周。

外泌体可通过多种途径给药；如雾化或冻干的肺干细胞衍生的外泌体，可通过吸入给药，以治疗肺部疾病。

▼干细胞与外泌体的优劣对比

干细胞来源外泌体的市场规模及临床转化

干细胞和外泌体治疗的市场前景一片大好。据统计，2023年全球外泌体市场规模为1.407亿美元，预计2024~2030年的复合年增长率将达到28.38%。

据全球市场报告统计，预计到2030年，全球干细胞市场规模或将达到316亿美元；而全球外泌体市场规模也将达到10.3亿美元。

▲图源“Market Analysis Report”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除

干细胞外泌体的临床应用

clinicaltrials统计的基于外泌体的多种疾病疗法，至少有150项临床试验注册，而在这些试验中，至少有30余项应用了源自干细胞的外泌体，主要是来源于间充质干细胞。干细胞衍生的外泌体在治疗骨科疾病、神经系统疾病、慢性肾脏病、美容抗衰等方面，表现出巨大的潜力。

骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节疾病，可影响全身多处关节，如膝关节、髋关节、腕关节、肘关节等，还可累及滑膜、韧带、肌肉等关节周围组织，造成关节疼痛、僵硬、活动受限、畸形等表现。

一项“应用BM-MSC-Exos（骨髓间充质干细胞衍生的外泌体）治疗骨关节炎”的临床研究，共纳入了32例关节炎患者，治疗6个月后，随访结果显示：“简要疼痛量表”显著改善了77%，“Oswestry残疾指数评分”更是显著改善了80%，其中上肢功能量表提高了51%，下肢功能量表提高了76%。综上，使用BM-MSC-Exos治疗骨关节炎是有效且安全的，或有望成为干细胞疗法的“平替”。

创伤性脊髓损伤（SCI）主要由机械创伤引起的原发性损伤，以及以细胞凋亡、缺血、水肿、兴奋性毒性、炎症细胞浸润为特征的继发性损伤级联。研究显示，干细胞及其衍生的外泌体疗法，可对脊髓保护和再生产生有益影响。

研究显示，IGF-1（胰岛素样生长因子1）刺激的神经干细胞（NSC）衍生外泌体，可通过miR-219a-2-3p/YY1通路，抑制神经元细胞凋亡，同时促进创伤性脊髓损伤后的功能恢复。此外，分次静脉输注间充质干细胞衍生的外泌体，可以靶向M2巨噬细胞，并上调TGF-β，从而稳定微血管，并改善功能恢复。

椎间盘（IVD）退化是下背部疼痛的主要原因，其分子过程包括炎症、氧化应激、细胞凋亡、细胞外基质（ECM）退化、衰老、自噬减少。

研究显示，椎间盘内注射骨髓MSC衍生的外泌体，可通过外泌体miR-21，抑制髓核细胞（NPC）凋亡，并减轻IVD退化。

缺血性中风的主要病理变化包括神经炎症、神经元功能障碍、神经化学损伤、兴奋毒性等。针对上述病理变化，几乎所有SC-exo（干细胞外泌体）亚型，都表现出对中风恢复的强大治疗作用。

1、SC-exo疗法可抑制神经元细胞死亡。研究发现，使用EPC（内皮祖细胞）衍生的外泌体，具有类似的抗凋亡作用。

2、SC-exo疗法可以保护中枢神经系统细胞。研究发现，星形胶质细胞在中风后，变成支持反应性星形胶质细胞。而使用NSC（神经干细胞）衍生的外泌体，可以保护星形胶质细胞。

3、SC-exo疗法可以改善中风后的神经发生。研究发现，使用miR-126修饰的EPC衍生的外泌体，可通过增强神经发生，缓解急性脑损伤，并促进中风后的功能恢复。

慢性肾脏病（CKD）是一种以肾脏结构、功能持续变化为特征的综合征，最终病理变化为肾纤维化。

一项“应用脐带血间充质干细胞衍生的外泌体（UCB-MSC-Exos），治疗慢性肾脏病”的临床研究，共入组40位III/IV期慢性肾脏病患者，年龄范围为26~44岁，将其分为对照组（20例，仅静脉输注生理盐水）、外泌体组（20例，给予UCB-MSC-Exos）。

经过为期1年的随访，结果显示。外泌体组患者的血浆TNF-α水平显著下降，血清肌酐水平、肾小球滤过率（eGFR）、血尿素及尿白蛋白肌酐比（UACR）明显改善，这可能与循环抗炎细胞因子增加、促炎细胞因子下降有关。

卵巢早衰（POF）是指女性在40岁前，出现的卵巢功能丧失，可能与感染、自身免疫性疾病、代谢疾病、医源性手术等因素有关。

研究显示，脐带间充质干细胞衍生的外泌体，可降低黄体生成素、促卵泡激素的水平、恢复卵巢卵泡数量、恢复卵巢功能相关的激素水平（如雌二醇E2），有助于改善卵巢早衰。

除了外泌体外，干细胞在治疗卵巢早衰方面已展现出不俗的表现。国际干细胞研究医学部之前做过详细介绍，大家可阅读原文了解详情：干细胞治卵巢早衰的证据找到了！我国35位患者成功移植干细胞，助女性按下衰老暂停键

皮肤是一个复杂的器官，在维持免疫调节、生理平衡、吸收和代谢、体温调节以及抵御环境物质的侵害方面，发挥着至关重要的作用。

皮肤衰老由内因和外因共同造成，其中紫外线（UV）是最重要的外因，约占面部衰老因素的80%。外泌体作为干细胞治疗的替代品，在抗衰老医学和美容医学领域受到广泛关注。

目前研究显示，外泌体有助于改善皮肤光老化，配合水凝胶、微针滚轮等，可增强间充质干细胞衍生的外泌体，对光老化的治疗效果，有望为对抗皮肤衰老提供新的治疗策略。干细胞外泌体抗皮肤光老化的主要机制如下：

成纤维细胞是真皮的主要细胞成分，负责产生胶原蛋白、其他ECM成分（如弹性蛋白、胶原蛋白等）。成纤维细胞功能受损及ECM变化，与外部因素引起的皮肤老化密切相关。

研究显示，脂肪干细胞来源的外泌体（ADSC-Exos）还有多种细胞因子，如EGF、VEGF、IL-1等。其中，VEGF、TIMP、TNF-α、TGF-β，可调节真皮成纤维细胞中的ECM蛋白分泌，从而有助于对抗皮肤光老化。

皮肤表皮黑色素单元由黑色素细胞、周围的角质形成细胞形成。长期暴露于紫外线下，会刺激生长因子、激素的分泌，从而导致黑色素细胞中黑色素合成增加。

研究发现，角质形成细胞衍生的外泌体的功能受光类型影响，并受UVB调节。角质形成细胞通过携带miRNA外泌体，与黑色素细胞进行通讯，从而调节色素沉着。

紫外线辐射会诱导活性氧（ROS，是细胞代谢的副产物）的产生，破坏皮肤中氧化和抗氧化系统之间的平衡，削弱皮肤去除ROS的能力。高浓度的ROS会导致DNA、蛋白质和脂质的氧化应激损伤，并与晒伤、衰老等密切相关。

研究显示，脂肪干细胞来源的外泌体（ADSC-Exos）可抑制ROS生成酶（如NOX1、NOX2）的表达，从而减少ROS生成。

基质金属蛋白酶（MMP）是存在于生物体内的肽链酶，可在活性位点结合金属离子。在人体皮肤中，紫外线照射会显著提高某些MMP（如MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9）的表达，从而促进胶原蛋白和弹性蛋白的降解。因此，积极控制MMP活性，也是防治光老化的一种有效方法。

研究显示，诱导多能干细胞衍生的外泌体（iPSC-Exos），可抑制UVB诱导的MMP-1、MMP-3的上调，同时降低Ⅰ型胶原蛋白mRNA的表达，最终也有助于对抗光老化。

▼外泌体临床研究汇总

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小编寄语

近年来，随着再生医学研究的不断深入，除了干细胞本身外，干细胞外泌体等衍生品也引起了广泛关注。未来干细胞来源的外泌体临床应用的重点应放在该治疗管道的各个节点上，扩大外泌体生产规模、完善外泌体的监管措施，将推动干细胞衍生的外泌体，在更多疾病方面的临床应用。不过外泌体作为干细胞的“平替”，具有价格低廉、储存和使用更方便等优势，但也有其局限性，比如治疗效力逊色于干细胞等，患者可根据个体情况、自体病情等进行合理选择。如果您也想寻求干细胞或外泌体的帮助，可咨询国际干细胞与免疫细胞研究医学部，以获取国内外应用的更多讯息。

参考资料

本文为“国际干细胞与免疫细胞研究”原创，转载需授权

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