综述：老年脓毒症（上）

背景

尽管现代医学取得了很大进步，但脓毒症仍然是导致患病和死亡的主要原因。脓毒症占全球死亡人数的20%,而幸存者往往要忍受长期的身体、心理问题和认知功能障碍。

由于定义不断演变、报告变化、人口差异以及医疗资源不足等因素，准确报告脓毒症流行病学数据具有挑战性。对脓毒症病例的估计范围广泛,每年从1900万到4890万不等。

根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国每年至少有170万成年人患上脓毒症，导致近27万人死亡。全球脓毒症数据分析显示脓毒症病例数量显著增加，2017年达到1100万死亡和4890万发病病例。尽管1990年至2017年间，年龄标准化的脓毒症发病率下降了37.0%，死亡率下降了52.8%，但不同地区之间仍存在显著差异。该研究强调了全球脓毒症负担的减轻，但也强调了在特别是社会人口指数最低的地区迫切需要干预的问题。

在2021年至2022年，英格兰和威尔士报告了超过10万例因脓毒症而急诊入院的病例，平均患者年龄为71岁。在英格兰，脓毒症占成年重症监护病房入院的1/3。而在中国，脓毒症患者的约占重症监护病房入院患者的1/5。

脓毒症影响各个年龄群体，但随着年龄增长，尤其是在老年人群中，其发病率和死亡率显著增加，面临更高的风险。在一项针对脓毒症的全国性研究中，最高龄组（≥85岁）的脓毒症发病率比成年人群（18-64岁）高出31倍，比老年人群（65-84岁）高出3倍。

由于人口老龄化，脓毒症发病率预计将会上升。到2050年，全球约16%的人口将年满65岁及以上。老龄人口增长最快的地区是发达国家，预计到2030年，65岁及以上的人口将增长140%，85岁及以上的人口增长速度最快。 

目前，有三个关键因素突出：全球脓毒症病例增加，脓毒症相关死亡和患病率带来的重大医疗挑战，以及由于人口老龄化导致脓毒症患者中高龄患者显著增加。解决这些挑战需要标准化定义、改进数据收集和提高医疗资源的可及性。

在本文中，我们将强调导致老年患者更易患脓毒症和更高死亡风险的因素。我们倡导在脓毒症管理中采取综合策略，强调全面方法和个性化护理，考虑个体因素，如衰弱、合并症和患者价值观。我们将“老年人”定义为超过65岁的人，“高龄”则指85岁及以上的人。

脓毒症的危险因素

年老个体由于患有既往合并症、免疫功能受损、肌肉流失、与老龄相关的生理储备减少、营养不良和多药并用等因素，特别容易患上脓毒症。在接下来的讨论中，我们将重点关注关键因素，更多细节可参考最近的一篇综述文章。

免疫衰老和炎性衰老在老年个体更易患脓毒症方面发挥着关键作用。免疫衰老涉及免疫系统逐渐衰退，尤其是T细胞功能，而炎性衰老则表现为持续的低级炎症。这两个过程相互关联，形成一个增加易感性的循环。免疫系统与其他系统（如神经系统或内分泌系统）的相互作用将免疫功能下降与虚弱、肌肉流失和营养不良联系起来。降低的绝缘和代谢降低危害了免疫系统，使老年人更容易感染和患病。  

老年综合征是由多个系统功能障碍引起的，是年龄相关变化、潜在医疗条件和环境影响的综合结果，显著影响生活质量并增加感染易感性。

    肌肉流失，以肌肉减少为特征，在80岁及以上人群中的患病率范围为11%至50%。老化扰乱了肌肉平衡，触发机制，如合成代谢抗性、减少的IGF-1信号、线粒体功能障碍、炎症和氧化应激，导致肌肉流失。合成代谢抗性降低了肌肉对刺激的反应性，导致蛋白质合成减少和肌肉流失。住院老年患者的卧床不动导致每天肌肉质量减少（0.5%）和力量下降（0.3-4.2%），影响功能状态和生活质量。脓毒症通过促进炎症、肌肉流失和潜在的线粒体功能障碍加重了肌肉流失。肌肉流失与各种病理生理过程有关，特别是在危重疾病中增加了死亡风险。

老年人中普遍存在营养不良和脱水问题，而肥胖问题日益严重。营养不良与食物摄入减少、潜在健康问题和营养吸收问题有关，导致功能下降、肌肉流失、伤口愈合缓慢以及不良结果，如感染率增加和住院时间延长。患病率有所不同，但在住院患者中可超过2/3。脱水患病率在更易受损的个体中可能会升至1/3以上。预防措施，确保充足的营养和水分摄入，是至关重要的。在医院环境中，如提供富含蛋白质的饮食、营养补充品、短效药物的镇静方案和早期康复等干预措施可以改善结果。建议对老年患者进行定期筛查，以及及时识别潜在的营养不良风险。

    认知功能障碍与脑部变化相关，包括灰质和白质体积减少、血流受损、神经递质活性改变以及血脑屏障更易渗透。它涉及记忆、注意力和认知功能的退化，潜在地以每年10-15%的速度发展为痴呆症。危重疾病常常引发心理症状、睡眠障碍、谵妄和认知功能障碍，所有这些都与更高的死亡率相关。谵妄独立增加机械通气持续时间、重症监护室和住院时间、医疗成本、长期认知功能障碍和死亡风险。推荐非药物措施预防谵妄。

合并症对脓毒症患者的影响很大。恶性肿瘤、糖尿病以及心脏、肾脏、肝脏或肺部功能障碍都会导致较差的预后。值得注意的是，78%的脓毒症患者至少有一种合并症，60%的患者表现出三种或更多合并症。平均而言，65至84岁的患者有2.6±2.2种合并症，而85岁及以上的患者有3.6±2.3种。 

此外，老年人面临其他脆弱性，包括女性由于雌激素水平降低而导致阴道菌群改变，男性由于前列腺肥大而出现尿路问题，皮肤完整性受损、咳嗽反射减弱和吞咽困难，所有这些都增加了感染易感性。医疗器械的使用和机构化进一步增加了脓毒症风险，尤其是由于医疗环境中多药耐药（MDR）病原体的普遍存在。

    最后，衰老显示出明显的个体异质性，一些人保持了弹性和积极的生活方式，而另一些人则面临着更高的对疾病和残疾的易感性。了解韧性，即承受和从应激中恢复的能力，对于应对慢性疾病并促进健康老龄化至关重要。生活方式干预，如个性化运动和营养，可能有助于老年人更好地适应与老化相关的生物学变化，并潜在地降低他们对感染的易感性。

脓毒症的诊断

脓毒症是由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。器官功能障碍被定义为序贯器官衰竭评分（SOFA评分大于2或更多。脓毒性休克是脓毒症的一种严重形式，伴有循环、细胞和代谢功能障碍，与单纯脓毒症相比，其死亡风险更高。

在老年个体中诊断脓毒症可能具有挑战性，因为其表现不典型，症状较少。及时识别对于正确管理和预防不良结果至关重要。因此，需要进行全面评估，包括详细的病史、全面的体格检查，以及对感染的高度怀疑。生物标志物可以提供快速准确的早期诊断，相较于传统微生物学检测，降低了因先前抗生素治疗而导致阴性结果的风险。

在老年个体中，潜在危及生命的感染可能通过各种行为变化表现出来，包括突发混乱、感知障碍、精神运动性激动或昏睡。食欲减退、脱水、头晕、跌倒和失禁等身体症状可能是唯一的指标。值得注意的是，发热，是感染的常见表现，却在30-50%的老年人中缺失，他们可能对感染（如菌血症、肺炎、心内膜炎和脑膜炎）表现出降低的发热反应。由于老年人基础体温较低，受降低的细胞因子产生、减少的下丘脑受体敏感性和外周体温调节能力受损的影响，传统的发热定义可能不适用。使用非甾体类抗炎药、皮质类固醇、β-受体阻滞剂、抗组胺药和雷尼替丁等药物会进一步抑制炎症反应。因此，评估体温变化相对于基线更为有用，而不是仅依赖于绝对值。

关于与脓毒症相关的器官功能障碍，SOFA评分被用作评估器官衰竭的工具，既在诊断上起作用，也在预后上有意义。在评估器官衰竭时，考虑既往合并症与急性器官功能障碍之间的相互作用至关重要。

生物标志物有助于抗生素管理，减少不必要的处方。然而，在老年患者中，由于合并症和慢性炎症，它们的表现可能有所不同。在使用生物标志物时，需要在这一人群中进行临床判断和全面评估。

乳酸测量指示组织低灌注和脓毒症严重程度。2 mmol/L及以上的水平无论年龄如何都预示着死亡，但老年人常见的脱水和贫血等因素也可能增加乳酸水平。心脏、肝脏、肾脏或呼吸系统功能障碍等合并症可能由于降低心输出量、肝功能受损、肾功能清除受损以及组织氧合不足而导致乳酸水平升高，增加发生B型乳酸性酸中毒的风险或阻碍乳酸清除。

反应蛋白（CRP）在这一人群中的特异性较低。越来越多的证据表明，CRP不仅是一种炎症生物标志物，还与心血管疾病、高血压、糖尿病和肾脏疾病等与年龄相关的疾病有关。

血清降钙素原（PCT）是细菌感染和脓毒症预后的有价值生物标志物。在老年患者中，可以使用与年轻患者相似的截断值，表现出与其他标志物相比更高的诊断准确性。连续的PCT测量可以指导抗生素治疗的持续时间，减少暴露而不影响康复。然而，由于可能存在虚假结果，临床和微生物学评估应该与PCT水平相辅相成。

对于脓毒症诊断具有高临床准确性的理想生物标志物仍然是必需的。新型生物标志物，如胰蛋白石蛋白（PSP）、Presepsin和中区前肾上腺髓质素（MR-proADM），在脓毒症反应早期升高，目前正在研究中。未来的临床试验对于进一步验证它们在临床实践中的效用是必要的。

感染来源

    年老个体更容易患感染，与增加的住院和死亡率相关，尤其是在85岁以上的人群中。下呼吸道感染和尿路感染（UTI）在社区感染和医疗相关感染（HAI）中占主导地位。在308名老年个体中，呼吸道感染占49.7％，尿路感染（UTIs）占33.8％，血流感染（BSIs）占21.1％，手术部位感染占4.9％。

肺炎是一种严重的呼吸道感染，由于症状不典型且由于身体限制难以获得准确的胸部X射线而具有挑战性。肺部超声和CT扫描有助于诊断，而支气管镜检查和BAL建议用于免疫受损和更危急的患者。吸入性肺炎的死亡率较高，尤其是在老年人群中，特别是在吞咽受损、插管或全身麻醉术后。约76％的与吸入性肺炎相关的死亡发生在75岁或75岁以上的患者中。常见的微生物包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌和肠杆菌。在口腔卫生状况不佳的情况下，还应考虑厌氧微生物。在医疗相关感染中，涉及的病原体主要是革兰阴性细菌（其中许多是多药耐药的）。COVID-19是老年人群中的主要并发症，导致高死亡率，特别是在需要侵入性通气的患者中。

由于症状重叠、无症状细菌尿（ASB）的存在以及难以获得无污染尿液，尿路感染的诊断具有挑战性。大约15-50％的80岁及以上患者患有ASB，超过50％的ASB抗生素治疗是不必要的。在尿路脓毒症中，大肠埃希菌是最常见的微生物，但与导尿管相关的感染是多菌种的，包括变形杆菌属、克雷伯氏菌属、粪肠球菌和假单胞菌属。

血流感染在老年患者中较为常见且致命，大约一半的病例发生在这个年龄组。85岁以上的个体的病例病死率达到50-60％。老年人面临更高的革兰阴性感染风险、尿源感染和抗微生物药物耐药性，经常与医疗相关。多药耐药微生物造成重大挑战，可能导致治疗失败。在一项西班牙队列中，患有医疗相关细菌血症性尿路感染的患者中，超过61％患有多药耐药微生物，超过75％为老年患者。消除不必要的导尿管可以减少这些很大一部分。血流感染。

皮肤和软组织感染（SSTIs）在老年人中较为常见，表现出从轻度感染到危及生命的疾病的广泛临床谱。合并症，如心力衰竭、糖尿病和营养不良，会加重预后。SSTIs在治疗中具有显著挑战，特别是在急性护理医院和长期护理机构中，这些地方的患病率分别为10.9％和17％。与SSTIs相关的常见细菌包括链球菌属、葡萄球菌属和铜绿假单胞菌。筛查与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）相关的危险因素至关重要。

医院获得性感染（HAIs）对老年人群健康构成严重风险，导致住院时间延长、抗生素疗程延长、显著死亡率和更高的医疗成本。医院获得性感染是65岁及以上个体中1/3死亡的主要原因。多药耐药微生物使感染预防和控制措施至关重要。