WXRedian | 博翼深蓝 | 乳酸酸中毒：病理生理学、分类和原因（KI）

L-乳酸性酸中毒（L-LA）定义为血液L-乳酸水平>4 mmol/L，通常还包括血液pH<7.35和血浆碳酸氢盐浓度（HCO₃⁻）<20 mmol/L的标准；然而，这些参数的绝对值受共存的呼吸性和/或代谢性酸碱失衡的影响。L-乳酸在细胞外液的积累导致HCO₃⁻的丢失和L-乳酸阴离子的增加。在血浆中出现的新阴离子会引起血浆阴离子间隙（PAG）的增加。然而，血液L-乳酸水平显著增加的情况下，PAG的升高不一定明显。这可能是因为PAG的正常值范围较广，且未能根据血浆白蛋白浓度校正PAG基线值，因为这些患者中通常存在低白蛋白血症，或血浆白蛋白上的净负电荷可能发生了变化。

L-乳酸性酸中毒在住院患者中的意义

L-LA是住院患者中最常见的代谢性酸中毒原因，特别是在重症监护环境中。L-LA与较高的死亡率相关，且死亡率与血乳酸水平直接相关。L-LA并非独立诊断，而是葡萄糖和能量代谢紊乱的一种表现，可能由多种疾病引起。L-LA所导致的高死亡率可能反映了能量代谢紊乱导致的细胞功能损伤严重程度。严重酸中毒还可能导致心血管崩溃，这可能是由于氢离子（H⁺）与细胞蛋白结合，从而影响其功能。

L-乳酸性酸中毒的分类

近50年前，Cohen和Woods提出了L-LA的分类，分为A型（临床证据显示组织缺氧）和B型（无临床证据显示组织缺氧）。此分类假设组织缺氧可以通过常规的整体氧输送评估参数检测出来。许多通过不同病理生理机制导致L-LA的多样性疾病被归入了B型L-LA一类。

L-LA的发生可能由于L-乳酸的生成率增加或清除率减少。尽管许多病例中这两种机制均有作用，但通常其中一种占主导地位。因此，提出一种基于L-LA病理生理是否主要由L-乳酸生成增加或清除减少导致的分类方法。

骨骼肌中葡萄糖氧化的生物化学

葡萄糖的氧化分为四个步骤：糖酵解、乙酰辅酶A的形成、三羧酸循环和电子传递链（ETC）。

糖酵解该过程在细胞质中进行，1分子葡萄糖分解成2分子丙酮酸。在己糖激酶和磷酸果糖激酶-1（PFK-1）催化的初始反应中，消耗2分子三磷酸腺苷（ATP）。最终生成4分子ATP，因此每分子葡萄糖代谢后净生成2分子ATP。在糖酵解的代谢反应中，2分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）被还原为NADH+H⁺（在此反应中，每个NAD⁺接受2个电子和1个H⁻（氢负离子），形成NADH并释放一个H⁺）。

糖酵解过程可分为两个阶段。第一阶段，葡萄糖被磷酸化并分解成2分子3-磷酸甘油醛，此阶段消耗2分子三磷酸腺苷（ATP）。在第二阶段，2分子3-磷酸甘油醛被转化为2分子丙酮酸，同时再生4分子ATP。因此，净生成2分子ATP。在3-磷酸甘油醛转化为1,3-二磷酸甘油酸的过程中，2分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）被还原为2分子NADH+H⁺。

磷酸果糖激酶-1（PFK-1）是糖酵解中的关键调节酶，它催化果糖6-磷酸不可逆转化为果糖1,6-二磷酸。

尽管常用“有氧糖酵解”和“无氧糖酵解”的术语，但在葡萄糖氧化的这一阶段没有分子氧的利用，因此所有糖酵解过程实际上都是无氧的。

糖酵解过程产生丙酮酸。首次生成质子（H⁺）的反应发生在3-磷酸甘油醛（醛）转化为1,3-二磷酸甘油酸（酸）的过程中。然而，该质子被消耗，因为该化合物的羧酸基团与磷酸形成酐键。当该酐键在下一步被打破时，即1,3-二磷酸甘油酸转化为3-磷酸甘油酸的过程中，会产生净质子，随后它被转化为丙酮酸。由于细胞内的pH值约为7.1，而丙酮酸的pK值约为2.8，丙酮酸会释放其H⁺，从而形成丙酮酸根离子。这些H⁺在丙酮酸根离子代谢为中性产物（CO₂和H₂O或葡萄糖/糖原）时被清除。因此，只有当丙酮酸根离子在细胞质中积累并转化为L-乳酸根离子时，才会出现净H⁺的增加。L-乳酸根离子及其携带的H⁺通过单羧酸共转运蛋白离开细胞，导致细胞外液的酸中毒。

丙酮酸通过电压依赖性阴离子通道跨越线粒体外膜，并通过线粒体丙酮酸载体MPC1和MPC2跨越内膜。

在线粒体基质中，丙酮酸由多蛋白酶复合物丙酮酸脱氢酶（PDH）代谢。活化的硫胺素（即焦磷酸硫胺素）是PDH的重要辅因子。首先，丙酮酸不可逆地脱羧（此过程中生成1分子CO₂）；然后，移除2个氢原子，生成乙酰辅酶A，并将1分子NAD⁺还原为NADH+H⁺。

丙酮酸被运输到线粒体内，在辅酶A (CoA-SH) 存在下转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA），此过程由丙酮酸脱氢酶 (PDH) 催化。反应中生成1分子二氧化碳 (CO₂)，并将1分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD⁺) 还原为NADH+H⁺。乙酰辅酶A与草酰乙酸结合形成柠檬酸，柠檬酸在三羧酸循环中经历一系列反应，将乙酰基氧化生成2分子CO₂并再生草酰乙酸。

在这些反应中，3分子NAD⁺被还原为NADH+H⁺，1分子黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 被转化为其羟醌形式FADH₂，1分子鸟苷三磷酸 (GTP，相当于ATP) 被再生。由于1分子葡萄糖生成2分子丙酮酸，因此从2分子丙酮酸生成2分子乙酰辅酶A，并通过三羧酸循环氧化这2分子乙酰辅酶A的整个过程中，共生成8分子NADH+H⁺、2分子FADH₂和2分子GTP。

乙酰辅酶A（一个含2个碳的化合物）与草酰乙酸（一个含4个碳的化合物）结合，形成柠檬酸（一个含6个碳的化合物）。柠檬酸进入三羧酸循环（也称为柠檬酸循环或克雷布斯循环），在多种酶的催化下进行一系列反应，将乙酰基氧化生成2分子CO₂，并再生含4个碳的草酰乙酸分子。CO₂分子中的氧原子来源并非分子氧（O₂），而是来自水分子。在乙酰基代谢过程中，释放的电子将3分子NAD⁺还原为3分子NADH+H⁺，并将1分子黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）还原为其羟基醌形式FADH₂。同时，1分子鸟苷二磷酸（GDP）和1分子无机磷酸（Pi）生成1分子鸟苷三磷酸（GTP），相当于1分子ATP的能量。

电子传递链（ETC）由一系列氧化还原反应组成，其中电子从电子供体转移到电子受体，最终的电子受体是氧气（O₂）。

水平结构代表线粒体内膜，内外两层磷脂双分子层构成。虚线表示线粒体外膜。电子传递链由4个大型多蛋白复合物（I–IV）和2个电子载体组成，它们在复合物之间起穿梭作用——辅酶Q（用∗表示）和细胞色素C（用∗∗表示）。电子传递链是由一系列相互关联的氧化还原反应组成的，其中电子从电子供体传递到电子受体，最终传递到氧气（O₂）。

复合物I、III和IV利用电子流动产生的能量，将H⁺从线粒体基质泵送到膜间隙中。膜间隙中质子的积累产生了一个强大的电化学梯度，促进H⁺重新进入线粒体基质。当H⁺通过ATP合酶流动时，这一电化学能量被重新捕获并与ATP由腺苷二磷酸（ADP）和无机磷酸（Pi）再生的过程偶联，从而生成ATP。

e：电子；FAD：黄素腺嘌呤二核苷酸；FADH₂：FAD的羟基醌形；NAD⁺：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NADH+H⁺：NAD⁺的还原形式

ETC包含4个大型多蛋白复合物（I–IV）。这些复合物中包括以下几种电子载体：(i)含黄素的脱氢酶；(ii)含铁-硫簇的肽类；(iii)在细胞色素的血红素辅基中的铁；(iv)复合物IV中的铜。与血红蛋白或肌红蛋白中的铁始终保持Fe²⁺状态不同，细胞色素中含铁的肽类的铁可以在氧化（Fe³⁺）和还原（Fe²⁺）状态之间变化。

除了这些固定的复合物，还有两个不与单个复合物紧密结合的电子载体：辅酶Q（又称泛醌/泛醇）和细胞色素C。辅酶Q从复合物I和II携带电子到复合物III，而细胞色素C在复合物III和复合物IV之间穿梭传递电子。

NADH+H⁺只能成对地捐赠电子，而含铁的氧化还原辅因子只能接受单电子。复合物I中，黄素核苷酸实现了从双电子载体到单电子载体的转换，能够接受或捐赠一个或一对电子。两个电子和两个H⁺被转移到FAD上，将其还原为FADH₂。随后，电子被传递给含铁-硫簇的肽类，而两个H⁺泄漏到线粒体基质中。接着，电子被转移到泛醌，将其还原为泛醇，而泛醇再将电子传递给复合物III。

复合物II将琥珀酸氧化成延胡索酸（因此也称为琥珀酸脱氢酶）；两个电子和两个H⁺被转移到FAD上，将其还原为FADH₂，进而通过铁-硫簇将电子传递到泛醌。

复合物III接受来自泛醇的电子，将其氧化为泛醌，并将电子传递给细胞色素C。复合物IV接受来自细胞色素C的电子，含有两个血红素基团和三个铜离子，它们将氧分子牢牢结合，直到其被完全还原。还原后的氧原子与H⁺结合形成H₂O。还原一分子O₂并生成两分子H₂O需要四个电子。

复合物I、III和IV利用电子流动产生的能量，将H⁺从线粒体基质泵送到膜间隙。复合物I和III各泵出四个H⁺，而复合物IV泵出两个H⁺。复合物II的反应释放的能量不足以泵送H⁺，因此它仅作为电子来源，而不贡献质子驱动力。

膜间隙中H⁺的积累形成电荷梯度和化学梯度，促进H⁺重新进入线粒体基质。当H⁺通过ATP合酶流动时，这一电化学能量被重新利用。ATP合酶位于线粒体内膜上，包含两个部分——F₀部分提供H⁺流动的通道，F₁部分具有腺苷二磷酸（ADP）和无机磷酸（Pi）的结合位点，并催化ATP的再生。F₁部分的核心是伽玛亚基，具有三个β亚基。H⁺从F₀流向F₁的能量导致伽玛亚基旋转，引发三个β亚基构象变化，使ADP和Pi与一个亚基松散结合，将第二个亚基带入ATP合成的紧密构象，并促进第三个亚基释放紧密结合的ATP。此过程称为“偶联氧化磷酸化”。

ADP与ATP合酶结合，诱导H⁺通过F₀从膜间隙进入线粒体基质。因此，ATP的利用率（即ADP的可用性）调节ATP的合成速率。

在NADH+H⁺向O₂传递两个电子的过程中，10个质子被泵送到膜间隙，而在FADH₂向O₂传递两个电子的过程中，则只有6个质子被泵送到膜间隙。在脊椎动物中，通过ATP合酶生成3个ATP分子需要8个质子的流动。然而，实际的ATP再生速率略低，因为每生成一个ATP分子都需要一个质子用于磷酸盐从胞质向线粒体的转运（通过质子耦联的磷酸盐转运蛋白），且生成的ATP⁴⁻会通过腺嘌呤核苷酸易位酶与胞质中的ADP³⁻交换，消耗一个质子梯度。最终计算，每氧化一个NADH+H⁺生成约2.7个ATP分子，每氧化一个FADH₂生成约1.6个ATP分子。

	NAD⁺ 还原为 NADH+H⁺	FAD 还原为 FADH₂	CO₂	H₂O	ATP
糖酵解	2				2
乙酰辅酶A的生成	2		2
柠檬酸循环	6	2	4
电子传递链				12	30.5

注释：ATP：三磷酸腺苷；CoA：辅酶A；FAD：黄素腺嘌呤二核苷酸；FADH₂：FAD的羟基醌形式；NAD⁺：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NADH+H⁺：NAD⁺的还原形式。表中的数值为每一分子葡萄糖的产物。

总的来说，每分子葡萄糖产生10个NADH+H⁺和2个FADH₂。每氧化一个NADH+H⁺生成约2.7个ATP，每氧化一个FADH₂生成约1.6个ATP。在氧化磷酸化过程中，每分子葡萄糖共再生约30.5个ATP，加上糖酵解过程产生的2个ATP和柠檬酸循环中氧化2分子丙酮酸生成的2个ATP（假设GTP和ATP等效），总计再生约34.5个ATP分子。此外，在电子传递链中生成12分子H₂O，但糖酵解和柠檬酸循环中消耗6分子H₂O，因此，每氧化一分子葡萄糖净生成6分子H₂O。

在生理条件下，L-乳酸是碳水化合物和非必需氨基酸代谢中的重要中间产物，每天约有20 mmol/kg体重（以70公斤体重为例，约1500 mmol）生成。红细胞中因为缺乏线粒体，糖酵解是再生ATP的必经途径。L-乳酸还由皮肤、脂肪组织、中枢神经系统、肌肉和胃肠道产生。这些产生的L-乳酸主要通过肝脏（约60%）和肾皮质（约30%）的糖异生代谢被清除，少量通过肝、肾、肌肉、心脏和大脑等器官氧化代谢清除。这种由部分组织生成并由肝脏和肾脏通过糖异生清除的L-乳酸内部循环被称为Cori循环。在运动时，心脏和骨骼肌使用L-乳酸作为主要能量来源。肾脏排泄乳酸的阈值为6–10 mmol/L，因此，肾排泄只有在严重高乳酸血症时才显著。

L-乳酸酸的积累可能是由于其生成速率增加和/或清除速率降低所致。

当线粒体中ATP的再生速率不足以满足生物体对ATP的需求时，L-乳酸酸生成速率增加（如图4所示）。

在细胞质中，生物活动所需的能量来自腺苷三磷酸（ATP）末端高能键的水解，产生腺苷二磷酸（ADP）。ADP通过腺苷核苷酸转位酶进入线粒体，与ATP进行交换。在ATP再生成速率降低的情况下，细胞质中的ADP浓度增加。

在这种状态下，2分子ADP在腺苷酸激酶的作用下被转化为1分子ATP和1分子腺苷单磷酸（AMP）。AMP浓度的增加会产生强烈的信号，激活磷酸果糖激酶1（PFK-1），显著增强糖酵解速率。随着细胞质中丙酮酸的积累，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH+H⁺）还原态与氧化态（NAD⁺）的比例上升，这种状态驱动了乳酸脱氢酶（LDH）催化的接近平衡反应，将丙酮酸还原为L-乳酸，同时将NADH+H⁺氧化回NAD⁺。

在细胞质中，生物活动所需的能量（如Na-K-ATP酶泵的离子泵功能）通过ATP末端高能键的水解提供，产生腺苷二磷酸（ADP）。ADP通过腺苷核苷酸转位酶进入线粒体，与在线粒体氧化磷酸化偶联生成的ATP进行交换。当ATP再生速率下降时，细胞质中的ADP浓度上升，向磷酸果糖激酶1（PFK-1）发出信号，从而激活这一骨骼肌糖酵解的关键调节酶。PFK-1负责催化一个关键步骤，即将果糖6-磷酸和ATP转化为果糖1,6-二磷酸和ADP。

PFK-1的活性受细胞质中ATP浓度变化的调控（当ATP浓度下降时，PFK-1被激活）。然而，ATP浓度变化过小，无法提供强烈的信号来激活PFK-1。当ADP在细胞质中积累时，通过腺苷酸激酶的接近平衡反应将其转化回ATP，并生成腺苷单磷酸（AMP），从而增强了PFK-1活性并推动糖酵解反应。

因为在肌肉细胞中，ATP的浓度远高于ADP的浓度，ATP浓度的轻微下降会导致ADP浓度的更大比例增加。此外，由于AMP浓度与ADP浓度的平方成正比，因此AMP浓度的增加比例更大。因此，ATP浓度下降的信号通过AMP浓度的增加得到显著放大，从而大幅提升了磷酸果糖激酶-1（PFK-1）的活性。

然而，为了维持糖酵解的流动，NADH+H⁺必须被氧化回NAD⁺，因为NAD⁺在将甘油醛-3-磷酸转化为1,3-二磷酸甘油酸的反应中是必需的（见图1）。通常情况下，NADH+H⁺在线粒体中被氧化成NAD⁺。在氧化磷酸化受损的情况下，NADH+H⁺在细胞质中被氧化为NAD⁺，这是在乳酸脱氢酶催化下的平衡反应，同时丙酮酸被还原为L-乳酸：

观察方程式3时，有人提出将丙酮酸转化为乳酸是一个消耗质子的过程，因为当NADH+H⁺转化为NAD⁺时会消耗质子，因此这应该具有碱化效应。然而，只有在NADH+H⁺有连续供应的情况下，L-乳酸的持续生成和质子的消耗才有可能发生。这需要NAD⁺转化为NADH+H⁺，而这个过程是一个产生质子的过程。因此，在这两个反应的总和中没有质子的净生成或消耗。

虽然在糖酵解过程中每分子葡萄糖只能再生2分子的ATP，但糖酵解的速率可以比静息状态下氧化磷酸化产生ATP的速率快2到3个数量级。然而，这需要付出的代价是每生成1 mmol的ATP，就会产生1 mmol的L-乳酸。这种质子浓度的增加会抑制PFK-1。尽管这样可以最大限度地减少细胞内pH值的下降，但它可能导致能量生成的严重短缺，这可能对重要器官的细胞（如大脑和心脏）产生不利影响。

本综述无意讨论与L-乳酸酸中毒（L-LA）管理相关的问题，这些问题已在其他地方进行过详细回顾，但关于NaHCO₃的使用仍值得简要提及。L-LA患者治疗的关键在于有效解决其潜在原因；然而，NaHCO₃的使用可能提供一种有益的临时措施，为直接干预争取时间。

细胞内H⁺浓度上升的有害影响可能是由于H⁺与细胞蛋白结合，从而改变了它们的电荷，进而改变其形状，并可能影响其功能（如作为酶、转运蛋白、收缩元素和结构成分）。反对使用NaHCO₃的一个理由是，在一些L-LA的动物模型中，其使用会导致血液L-乳酸水平升高。然而，如果这一增加反映了PFK-1的去抑制作用、糖酵解流量的增加以及在重要器官中ATP再生速率的提高，那么这种升高可能是有益的，前提是增加的H⁺负荷被碳酸氢盐缓冲系统而非细胞内蛋白质缓冲。反对使用NaHCO₃的另一个理由是所施用的HCO₃⁻与H⁺反应，导致CO₂生成增加，这些CO₂进入细胞并导致细胞内pH下降。由于在细胞外液中几乎没有自由或结合状态的H⁺，这种H⁺来源可能是与细胞内蛋白质结合的H⁺。然而，要使所施用的HCO₃⁻持续回滴细胞内蛋白质结合的H⁺，细胞和间质的低PCO₂水平应维持，这需要足够的肺泡通气和有效的循环血容量。为了达到细胞内蛋白质结合的H⁺的大量回滴，可能需要大量的NaHCO₃。类似静脉-静脉血液透析的连续性透析方式可以提供大量连续NaHCO₃的输注，同时避免体积超负荷和肺水肿的风险。

L-乳酸代谢去除的第一步是将其氧化为丙酮酸。这一过程主要发生在细胞质中，但也有证据表明L-乳酸可以被转运至线粒体，在那里通过线粒体乳酸脱氢酶转化为丙酮酸。在线粒体中，丙酮酸可以通过PDH转化为乙酰辅酶A并进入氧化代谢路径以再生ATP，或者通过需要生物素（维生素B7）的丙酮酸羧化酶转化为草酰乙酸，进而进入糖异生途径以生成葡萄糖。

糖异生作用发生在肝脏和肾皮质中。糖异生途径如图5所示，这些反应消耗了3 mmol的ATP。由于生成1分子的葡萄糖需要2分子的丙酮酸，因此将2分子的L-乳酸转化为1分子的葡萄糖需要总共6分子的ATP。因此，糖异生的速率将受到ATP再生速率以及相关器官中执行其他生物学工作所需的ATP需求的限制。

图5 L-乳酸通过糖异生的去除过程
乳酸可以在肝脏和肾皮质中转化为葡萄糖。糖异生的关键反应是丙酮酸向磷酸烯醇丙酮酸（PEP）的转化，这一过程分为两步。第一步是丙酮酸在线粒体内通过丙酮酸羧化酶（PC）转化为草酰乙酸（OAA）。OAA然后被还原为苹果酸，通过苹果酸转运蛋白转运至细胞质。一旦到达细胞质，苹果酸再次被转化为草酰乙酸。第二步是OAA向PEP的转化，这一反应由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）催化。在将1分子的L-乳酸转化为1分子的甘油醛3-磷酸的反应中消耗了3分子的三磷酸腺苷（ATP）。由于生成1分子的葡萄糖需要2分子的甘油醛3-磷酸，因此将2分子的L-乳酸转化为1分子的葡萄糖总共消耗了6分子的ATP。

L-LA最常发生在导致L-乳酸增加生成的临床背景中。较少见的情况是由于某些病理过程导致L-乳酸减少去除而引发L-LA。在许多病例中，L-乳酸的增加生成和减少去除可能同时存在，但通常以某种病理生理机制为主。

氧输送（DO₂）的计算基于心输出量（Q）、血红蛋白浓度（Hb）和血红蛋白携氧能力（1.39，即Huffner常数，表示每克血红蛋白在几乎完全饱和时携带的氧气量，海平面下接近PO₂ >97.5 mmHg）。在Q为5 l/min、Hb为150 g/l且血红蛋白完全饱和的情况下，DO₂约为1000 ml/min，这一数值是休息状态下成人氧消耗量（250 ml/min）的4倍。该氧提取率约为25%，这意味着即使DO₂下降也不会立即影响氧消耗。

当DO₂下降或代谢需求增加时，氧提取率会提高，但大多数组织的最大氧提取率为60%-70%。一旦超过这一极限，DO₂的进一步下降或代谢需求增加将导致组织缺氧。研究显示，不同物种的缺氧临界DO₂值差异很大。在19-25岁健康成人中，临界DO₂值低于7.3 ml/kg/min。在麻醉状态下机械通气、伴有神经肌肉阻滞的情况下，临界DO₂值约为5 ml/kg/min。然而，个体器官或区域间可能存在氧供需平衡的差异。

实验研究已证实，DO₂的组成成分（血红蛋白水平、动脉PO₂、心输出量）减少会导致组织缺氧，从而发展为高乳酸血症。临床研究也证实了氧消耗依赖于氧供给的情况下，高乳酸血症的发生。

心源性休克是DO₂显著降低导致L-乳酸过度生成的常见临床情况。其他导致DO₂不足的情况包括低血容量性休克、严重低氧血症（PO₂ <30–40 mmHg）、以及严重等容量性贫血（血红蛋白浓度<45 g/l）。一氧化碳中毒患者也可能发生L-乳酸升高，因为血红蛋白对一氧化碳的亲和力比氧更强，从而形成无法携带氧气的碳氧血红蛋白。此外，一氧化碳中毒会使氧解离曲线左移，进一步减少组织水平的氧供应，并抑制电子传递链（ETC）的复合物IV。

在这些情况下，由于肝脏和肾脏的氧供减少，L-乳酸的清除速率（通过糖异生）也受到了限制。

在重度脓毒症和感染性休克患者中常见L-乳酸升高，血中L-乳酸水平与患者的死亡率密切相关。即使全身氧输送（DO₂）参数恢复到正常水平，脓毒症患者的高乳酸血症也可能持续。这可能是因为在重症患者中，即使DO₂处于超常水平，氧消耗仍然依赖于供氧。感染性休克早期的高乳酸血症患者中证实了这种氧供依赖性，这导致了“早期目标导向治疗”的假设，将血乳酸水平的正常化作为复苏目标。然而，其他研究并未证实这种氧供依赖性。

在脓毒症患者中，尽管全身DO₂恢复正常，组织缺氧仍可能由器官之间血流分布不均、微循环功能障碍和线粒体氧利用受损引起。心输出量的区域性和微循环分布受内皮、神经和代谢因素的复杂相互作用调控。脓毒症患者可能丧失血流的正常自身调节功能，导致心输出量转向某些器官，使其他组织缺氧。小动脉平滑肌细胞在脓毒症中失去对肾上腺素能的敏感性，导致微循环血流异常分布和某些毛细血管床供血不足，同时其他毛细血管可能保持正常或高流量。内皮细胞暴露于各种炎症介质，影响血管张力和内皮功能。比如，脓毒性休克中，一氧化氮合酶被诱导，使血管内皮细胞产生更多的一氧化氮，导致病理性血流分流。此外，凝血级联反应激活和红细胞聚集可能导致微血栓形成，进一步影响微循环。活性氧自由基由激活的白细胞产生，直接损伤内皮细胞，破坏微循环功能并促进血小板黏附及微血栓形成。炎症介质导致的毛细血管通透性改变导致组织水肿，进一步阻碍氧扩散。组织缺氧也可能由线粒体功能障碍和氧提取能力下降引起，尤其在肝脏和肾脏中，这也会影响L-乳酸的清除。

组织缺氧之外的机制也可能导致脓毒症患者L-乳酸升高。炎症因子能增加细胞的葡萄糖摄取；内毒素可抑制丙酮酸脱氢酶 (PDH) 活性。β2-肾上腺素受体激活则会增加环磷酸腺苷 (cAMP) 水平，促进糖原分解增加丙酮酸浓度，同时cAMP还通过激活Na-K-ATP酶增加ATP的需求。这一机制导致L-乳酸生成，尤其在重度哮喘使用β2受体激动剂治疗时及嗜铬细胞瘤患者中明显表现。

L-LA 常见于肠系膜缺血的患者。在缺血性肠道过量生成 L-乳酸的同时，早前讨论的脓毒症/炎症引起的机制也会导致其他组织产生更多的 L-乳酸，并降低肝脏和肾脏的去除能力。

ATP需求增加
L-LA 在癫痫发作和高强度运动时发生。随着运动肌肉中 ADP 在细胞质中积累并被转化为 ATP，AMP 产生并激活 PFK-1（见方程 2）。
另一种此病理机制的例子可见于维生素 B6（吡哆醇）缺乏的患者。吡哆醇是由谷氨酸脱羧酶催化的反应的辅因子，其中谷氨酸转化为 γ-氨基丁酸。由于 γ-氨基丁酸激活抑制性受体，缺乏该酸可能导致神经元兴奋性增加，进而导致癫痫的发生。吡哆醇缺乏可能发生在服用抗结核药物异烟肼的患者中，因为该药物会形成异烟肼/维生素 B6 复合物。接受血液透析的患者因透析过程中去除了水溶性维生素而更容易发生此并发症。在全肠外营养的患者中，如果未补充足够的维生素 B6，也可能出现吡哆醇缺乏，如最近美国曾出现的复合维生素产品短缺情况。

β2-肾上腺素受体激活可能解释了严重支气管哮喘患者中 L-LA 的发生，尤其是在接受 β2-肾上腺素受体激动剂治疗的患者中，以及某些患有嗜铬细胞瘤的患者。

在无缺氧或ATP需求增加的情况下产生 L-乳酸的临床情况
乙醇中毒
乙醇中毒患者中 L-LA 的发生反映了肝细胞中 NADH+H+/NAD+ 比率增加，原因是乙醇代谢过程中通过酒精脱氢酶和乙醛脱氢酶将 NAD+ 转化为 NADH+H+。丙酮酸的来源是某些氨基酸的分解代谢和糖原的分解，因为在这种情况下可能出现高肾上腺素水平和低胰岛素水平，激活了糖原磷酸化酶。乙醇中毒患者的 L-LA 程度通常较轻，血浆 L-乳酸浓度 <5 mmol/l，因为其他器官能够去除由肝脏产生的 L-乳酸。如果 L-LA 程度更严重，则可能存在其他原因导致 L-乳酸过度生成，包括缺氧（例如，由于脓毒症、胃肠道出血、胰腺炎引起的血流动力学崩溃）、维生素 B1 缺乏、癫痫发作（由于酒精戒断、震颤性谵妄）和/或严重肝病（如急性酒精性肝炎叠加于慢性肝病，如脂肪肝、肝硬化）引起的 L-乳酸利用率低下。

维生素B1缺乏
维生素 B1（硫胺素）的衍生物是 PDH 的关键辅因子。维生素 B1 缺乏已被证实与 L-LA 的发展相关。在乙醇中毒和维生素 B1 缺乏的患者中，可能会迅速发展为严重的 L-LA。在这种情况下，L-乳酸的产生部位可能是肝脏，因为它是丙酮酸积累的地方（由于 PDH 活性降低）和 NADH+H+/NAD+ 比率增加（由于乙醇代谢）。其他器官对 L-乳酸的去除也减少了，因为 PDH 活性降低，并且存在其他优先用于再生 ATP 的替代燃料（如肌肉的游离脂肪酸、大脑的酮酸）。

在血液系统和实体器官恶性肿瘤患者中已报告 L-LA 的病例，通常与预后不良相关，标志着高度有丝分裂和侵袭性肿瘤。这些患者中 L-LA 发生的机制包括：肿瘤细胞的糖酵解活动增加（Warburg 效应）、肿瘤组织缺氧、硫胺素或核黄素缺乏，以及因肝转移导致的 L-乳酸清除减少。

“重新编程的能量代谢”表现为糖酵解通量增加和谷氨酰胺代谢增加，被认为是癌细胞的代谢特征。20世纪20年代，奥托·瓦尔堡（Otto Warburg）证明，即使氧气充足，肿瘤细胞在腹水中仍有高糖消耗和乳酸生成率。
在人类中，葡萄糖代谢有两条途径：糖酵解产生 NADH+H+ 和 ATP，戊糖磷酸途径产生 NADPH 和核糖-5-磷酸。NADPH 是合成脂肪酸所必需的，用于细胞膜及所有细胞器膜的磷脂合成。核糖-5-磷酸是合成 RNA 和 DNA 的核苷酸所必需的五碳糖。癌细胞和快速增殖的细胞对磷脂和核糖-5-磷酸需求较高，因此需要将葡萄糖转移到戊糖磷酸途径。糖酵解的最后一步由丙酮酸激酶（PK）催化，磷酸烯醇丙酮酸的一个磷酸基团转移到 ADP，生成一个丙酮酸分子和一个 ATP 分子。在肿瘤和快速增殖细胞中，PKM2（二聚体型）活性低，使得葡萄糖转移到戊糖单磷酸途径。

此外，葡萄糖代谢为丙酮酸再到乙酰-CoA的大部分柠檬酸回到细胞质用于脂肪酸合成，而非进入柠檬酸循环。因每个葡萄糖分子在糖酵解中生成的 ATP 仅为氧化磷酸化的 1/17，因此糖酵解通量必须大幅增加以满足细胞对 ATP 的高需求。

研究表明，快速增殖的癌细胞中，超过 90% 的葡萄糖被转化为乳酸。多种参与葡萄糖转运和糖酵解的基因在不同类型的肿瘤中上调。癌细胞中常见的激酶 AKT 增加高亲和力葡萄糖转运蛋白 GLUT1 和 GLUT4 的表达，激活己糖激酶 2 并抑制糖原合酶激酶。p53 肿瘤抑制基因功能丧失导致 TIGAR（p53诱导糖酵解与凋亡调节因子）的减少，后者为果糖 2,6-二磷酸酶。果糖 2,6-二磷酸是 PFK-1 的别构激活剂。低氧诱导因子 HIF-1 是由 HIF-1α 和 HIF-1β 两个亚基组成的异二聚体复合物。在氧存在下，HIF-1α 在脯氨酸残基上羟化，易被范希佩尔-林道蛋白识别并进行蛋白酶体降解。肿瘤细胞通过基因突变阻止 HIF-1α 被降解。PKM2 通过酪氨酸磷酸化激活核转录因子 STAT3，进而诱导 HIF-1α 的转录，导致 HIF-1α 蛋白水平增加。HIF-1α 可上调葡萄糖转运蛋白及多个糖酵解酶，包括己糖激酶 2 和 PFK-1。HIF-1α 还上调乳酸脱氢酶-A 和 PK1；PK1 磷酸化并失活 PDH。HIF-1α 诱导单羧酸盐转运蛋白4，负责将乳酸排出细胞。

已提出肿瘤细胞通过在其微环境中维持相对较低的 pH 逃避免疫破坏，抑制抗癌免疫反应。Warburg 效应与肿瘤侵袭性的关联机制包括酸性环境下蛋白酶激活导致的细胞外基质降解。这种对糖酵解的依赖可能使肿瘤细胞在缺氧应激下具有存活优势。

丙二醇常用作多种静脉和口服药物制剂的溶剂，在危重病患者中使用，如镇静剂（地西泮）、巴比妥类、苯妥英和磺胺类药物。长期大剂量使用可导致乳酸酸中毒。丙二醇为 D-和 L-异构体的 1:1 混合物，40% 以原形通过尿排出，60% 经肝脏酒精脱氢酶代谢为乳醛，乳醛再由醛脱氢酶代谢为 L-乳酸。而 D-乳醛不是醛脱氢酶的理想底物，导致毒性累积，可通过使用还原型谷胱甘肽的替代途径代谢为 D-乳酸。L-乳酸的代谢速率快于 D-乳酸，因此主要积累的酸为 D-乳酸。

L-LA 可能由丙酮酸从胞质向线粒体基质转运的缺陷引起。已在 3 个先天性乳酸酸中毒家族中鉴定出编码线粒体丙酮酸载体的 MPC1 基因突变。大多数因 PDH 复合体缺陷导致的 L-LA 报告案例与 PDHA1 基因突变有关，编码 PDH 复合体的 E1alpha 亚基。

核黄素缺乏由维生素 B2（核黄素）转化的活性代谢物——黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）是 ETC 中复合物 I 和复合物 II 的组成部分。因此，核黄素缺乏与 L-LA 的发生相关。核黄素通过 ATP 依赖性激酶转化为 FMN 和 FAD。三环类抗抑郁药（如阿米替林和丙米嗪）可抑制此激酶。此外，在严重的甲状腺功能减退（如黏液性水肿）患者中，该激酶的活性也会降低，可能导致 L-LA 的发生。

抗逆转录病毒药物一些核苷类似物逆转录酶抑制剂在 HIV 感染患者中已报道会引起 L-LA。长期使用这些抑制剂可能会损伤 γ-DNA 聚合酶，导致线粒体 DNA 缺失，从而损害 ETC，因为线粒体 DNA 编码多个 ETC 中的酶。此外，这些患者可能还会因硫胺素和/或核黄素缺乏而发生 L-LA。在抗逆转录病毒治疗中，由于线粒体功能障碍和长链脂肪酸 β 氧化受损，可能导致严重的肝脂肪变性，从而减少 L-乳酸的清除。

利奈唑胺利奈唑胺是一种常用于治疗万古霉素耐药肠球菌等革兰阳性菌感染的噁唑烷酮类抗生素，与 L-LA 的发生有关。利奈唑胺通过结合细菌核糖体抑制蛋白质合成，其引起的 L-LA 可能是由于其抑制了线粒体核糖体合成复合物 IV 的一些蛋白。这可能是因为细菌和线粒体核糖体的相似性，因为线粒体被认为是由以前的共生细菌演化而来，使得人类细胞具备使用氧气的能力。

丙泊酚丙泊酚输注与 L-LA 的发生相关，可能机制是通过抑制 ETC 的复合物 IV。丙泊酚输注伴随血浆丙二酰肉碱增加，丙二酰肉碱为肉碱棕榈酰转移酶的抑制剂，后者将长链脂肪酸转运至线粒体内，而短链脂肪酸的增加不需要肉碱转运，因此可能抑制 ETC 的复合物 II。

甲醇中毒甲醇中毒患者的增高阴离子间隙代谢性酸中毒由甲酸和 L-乳酸的积累引起。L-LA 被认为是由于甲酸抑制了 ETC 的复合物 IV。在严重乙二醇中毒患者中，L-乳酸水平可能出现假性升高。当使用 L-乳酸氧化酶反应测定 L-乳酸时，由于乙二醇代谢物结构与 L-乳酸相似，L-乳酸氧化酶可与这些代谢物反应，导致 L-乳酸假性升高。

氰化物中毒氰化物与血红素中的 Fe+3 结合，抑制 ETC 的复合物 IV。氰化物中毒的常见原因包括火灾烟雾吸入、职业暴露（如采矿、电镀、摄影及塑料和橡胶制造），以及硝普钠长时间输注等。对于慢性肾衰竭或儿童患者，长期输注可能导致氰化物达到毒性水平。

氧化磷酸化解偶联剂当 H+ 穿过内线粒体膜进入线粒体基质，通过另一 H+ 通道（解偶联蛋白）或其他不与 ADP 转化 ATP 相关的机制重新进入线粒体基质时，氧化磷酸化解偶联发生。大多数解偶联剂为疏水性弱酸，能够将 H+ 跨脂质双层转运。这些解偶联剂在高 H+ 浓度的膜间隙中吸收 H+，快速扩散至线粒体基质中释放 H+，从而消耗 H+ 梯度，降低 ATP 再生。

该图的水平结构表示线粒体内膜及其内、外双层结构。虚线代表线粒体外膜。当通过内线粒体膜从线粒体基质泵出的 H+ 离子通过另一 H+ 离子通道（解偶联蛋白）或通过与腺苷二磷酸（ADP）转化为腺苷三磷酸（ATP）无关的其他机制重新进入线粒体基质时，就会发生氧化磷酸化的解偶联。换句话说，电子传递链的反应与 ADP 的磷酸化过程被解偶联。

大多数能解偶联氧化磷酸化的化合物是疏水性弱酸，它们能够跨越脂质双层转运 H+ 离子。通过这种方式，H+ 梯度被耗散，从而减少了 ATP 的再生。

二甲双胍是一种双胍类药物，通常被视为2型糖尿病患者的首选口服降糖药。单纯由二甲双胍引起的乳酸性酸中毒（L-LA）发生率似乎很低，大多数病例发生在存在低灌注或低氧血症风险的患者中。二甲双胍相关的L-LA更有可能出现在发生急性肾衰竭的患者中，因为药物的肾脏清除率下降，导致药物在体内蓄积。当二甲双胍血浆水平超过5微克/升（治疗浓度小于2微克/升）时，通常可见与L-LA相关。其机制被认为是二甲双胍干扰氧化磷酸化并抑制复合物I。此外，二甲双胍还可通过减少肝细胞中的ATP含量来降低肝脏糖异生。

水杨酸是另一种可干扰氧化磷酸化的药物。在阿司匹林过量患者中，出现的阴离子间隙代谢性酸中毒主要由L-乳酸和酮酸积累所致。

以乳酸去除减少为主的L-LA临床情况通常没有乳酸过度生成型的紧急性，因为这类型L-LA并不伴随ATP再生的问题。氢离子积累的速率通常较慢，常见于慢性稳态的L-LA。L-LA去除率下降的原因通常与严重的肝损伤有关，可能是急性肝炎、先前的缺氧（如肝休克）或正常肝细胞的广泛替代（如肿瘤细胞或大量脂肪沉积）。

在对乙酰氨基酚过量患者中，L-LA被认为是由急性肝损伤引起的。然而，部分患者可能在肝损伤发生之前出现L-LA。在健康成年人服用单剂量4克对乙酰氨基酚后48小时，观察到外周血细胞中的编码电子传递链蛋白的核基因和线粒体基因表达下调。