利尿剂抵抗的病理生理学及其对慢性心力衰竭治疗的意义

肾脏血流动力学
肾血流量（RBF）的减少会限制利尿剂到达肾脏，而肾小球滤过率（GFR）的减少会限制钠（Na+）在肾小管的输送。因此，RBF或GFR的下降可能导致利尿剂抵抗。袢利尿剂通过抑制亨利氏袢末端的稠密斑段的重吸收，阻断肾小管-肾小球反馈响应，后者通常会导致入球小动脉的收缩。因此，袢利尿剂通过阻断肾小管-肾小球反馈理论上应增加RBF和GFR。研究表明，呋塞米可以增加狗的GFR，但在大鼠、小鼠和人类中通常会降低GFR和RBF。正常人或心衰患者在使用呋塞米或托拉塞米后，GFR下降约23%。在大鼠中，GFR的下降与体积丢失或RAAS激活无关，而是涉及反射性肾血管收缩。肾小管液重吸收的抑制会增加肾小管液的体积，由于肾脏被包裹在肾包膜中，这会增加肾内压力。这种肾组织紧张的增加会直接限制RBF，并提高肾间质压力，激活间质压力感受器。同时，利尿剂会增加尿钠氯浓度，激活肾盂化学感受器。由此产生的肾传入神经放电将启动肾-肾反射，增加肾传出神经活动，并减少GFR和RBF。事实上，去除肾神经传入后，呋塞米在大鼠中的GFR下降得到了缓解。心衰大鼠的肾传入神经活动增加，增强了肾小管钠重吸收、肾素释放和肾血管收缩。尽管射频肾神经消融在心衰患者中可轻度降低体液过多和症状，但其对利尿剂抵抗的作用尚未得到研究。

激进的利尿治疗对利尿剂抵抗的心衰患者的影响
对于利尿剂抵抗的慢性心衰患者，进行激进的利尿治疗可能会增加血清肌酐浓度。通常将这种现象归因于RAAS抑制剂的共同使用，并视为肾损伤的迹象，从而需要减少利尿剂剂量或改变治疗方案。然而，将呋塞米注入血容量正常的大鼠体内会导致GFR下降和肾血管阻力增加，而同时给予氯沙坦则不会加重GFR的下降，反而减少了肾血管收缩和滤过分数。因此，在这种情况下GFR的下降并不代表肾缺血或损伤。此外，ACE（血管紧张素转换酶）抑制剂在正常人中能轻微增加呋塞米的排钠作用，从而减少钠重吸收所需的工作量。一项急性心衰患者的研究显示，其中大多数患者正在使用RAAS抑制剂，日均静脉注射150 mg的呋塞米仅使eGFR略微下降。此外，肾功能恶化并未与肾小管损伤标志物的排泄增加相关，反而发现中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶和肾损伤分子1的排泄增加与180天的患者生存率改善相关。这些数据表明RAAS抑制剂对袢利尿剂引起的肾血流动力学反应可能会导致GFR进一步轻微下降，但通常维持或改善RBF，有时还会增加钠排泄。这种情况改善了肾氧供应，同时减少了肾小管的工作负荷和氧需求。这种有利的氧平衡不会引起肾缺血或加重肾小管损伤。因此，静脉注射袢利尿剂联合RAAS抑制剂治疗期间eGFR的轻微下降通常反映出一种有利的肾血流动力学反应，而非肾小管损伤。因此，血清肌酐浓度在初期的轻微上升（<20%至30%）通常不应引发RAAS抑制剂治疗的终止，但需要仔细监测。

低钠血症和低钾低氯性代谢性碱中毒
袢利尿剂和心衰都会诱导非渗透性精氨酸加压素（AVP）的释放。心衰中的AVP增加会通过V1aR（加压素1a型受体）介导的血管收缩和V2R（加压素2型受体）介导的自由水潴留来加重心脏负担、恶化充血并导致低钠血症。AVP血浆水平的升高在CHF中与较差的预后相关，而袢利尿剂诱导的AVP升高则预示着利尿效果差、低钠血症以及不良预后。托伐普坦通过阻断V2R，诱导自由水利尿，从而纠正低钠血症，但可能进一步增加AVP，从而通过V1aR激活增强外周阻力和肾血管收缩。康尼伐普坦同时阻断V2R和V1aR，可能具有更大潜在益处，但其与利尿剂的相互作用仍需进一步研究。

轻度代谢性碱中毒可使布美他尼的排钠反应降低约20%，这可能是由于HCO3-增加，且缺乏Cl-，无法满足亨利氏袢中NKCC2（钠、钾、2氯共转运蛋白）对Cl-的绝对需求，从而影响Na+和K+的重吸收。对低氯血症患者用氯赖氨酸进行纠正后，其利尿剂反应有所改善。在大鼠实验中，钾缺乏会使呋塞米的排钠反应减少一半。因此，对于低钾、低氯性代谢性碱中毒，应通过合用集合管（CD）利尿剂（如阿米洛利或氨苯蝶啶）、矿物皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯或依普利酮）或口服KCl来纠正。

低白蛋白血症、蛋白尿和白蛋白注射由于袢利尿剂与白蛋白结合，低蛋白血症会增加其分布体积，降低其在肾脏的传递。将静脉注射呋塞米与人血清白蛋白（HSA）混合在注射器中，已在一项肾病综合征患者的研究中稍微提高了尿量。然而，理论上，呋塞米在血液循环中应几乎立即从循环白蛋白中解离，这一结果未得到证实。蛋白尿本身可能通过在肾小管液中与利尿剂结合而削弱其效果。然而，与磺胺类药物共同使用未见明显改善蛋白尿患者对袢利尿剂的反应。最后，低盐人血清白蛋白注射可能增加肾血流量并改善利尿剂在肾脏的传递。然而，尽管低盐人血清白蛋白注射增加了血浆体积23%，却实际减少了钠排泄和GFR。此外，尽管肾病综合征患者接受低盐人血清白蛋白注射后呋塞米的排钠作用有所增加，但由于低盐白蛋白中的钠摄入增加，使钠平衡无显著变化。白蛋白注射可导致高血压、呼吸窘迫、心衰和肾病。因此，没有明确的证据表明白蛋白注射可以增强利尿剂的效果，这些研究反而突显了许多相关问题。