内容提要
（一）重症感染与抗菌药物的应用
（二）降阶梯治疗的原理与应用
（三）如何认识阶梯治疗的误区
（四）小结
重症感染与抗菌药物的应用
JAMA杂志2020年发表的一篇文章，通过对88个国家1150个ICU中患者进行调查分析发现，ICU患者的感染发病率高(54%)，ICU患者的感染以革兰氏阴性菌感染最常见(67.3%)，呼吸道感染是ICU患者的主要感染部位。
The Lancet Infectious Diseases Commission on antimicrobial resistance:6 years later中指出，全球耐药菌的发生率继续上升，其中以中、低收入国家为主。我国相关流调结果显示，2021年全国耐药菌形势严峻，最常见的耐药菌为大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、金葡菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌。
2021年全国耐药菌
一项多中心、回顾性队列研究表明，4165例(19%)患者接受了不恰当的经验性抗生素治疗，接受不恰当经验性抗生素治疗是患者死亡的独立危险因素(P<0.0001)，接受不恰当经验性抗生素治疗可以导致耐药菌的出现(P<0.0001)。
抗生素广泛使用，耐药问题已经成为全球重大卫生事件
回顾性分析纳入10811例非创伤的脓毒症患者，比较抗菌药物起始治疗时间对患者预后的影响：抗菌药物起始治疗时间的延迟可以显著升高脓毒症患者的住院死亡率、30天死亡率、90天死亡率以及1年死亡率。
重症感染常见，理应受到重视
感染一直是威胁人体生命健康的重要因素，具有高发病率，高死亡率
引起感染的病原体种类繁多
由于抗菌药物的滥用，耐药菌的比例在逐渐上升
抗菌药物的延迟治疗和不恰当治疗导致患者死亡率的升高
需要早期经验性应用足量的广谱抗菌药物治疗（早、准、狠、稳）
降阶梯治疗的原理与应用
降阶梯治疗：提出和发展
2001年第22届国际化疗会议提出“降阶梯治疗”
2003年第23届国际重症监护和急诊医学研讨会再次肯定了降阶梯治疗在治疗重症感染中的地位
2012年重度脓毒症和脓毒性休克管理指南
2016年脓毒症和感染性休克管理国际指南
2016年美国ATS成人医院获得性和呼吸机相关肺炎的管理指南
2017年欧洲成人医院获得性和呼吸机相关肺炎的管理指南
2019年欧洲关于危重病人抗菌药物降级专家共识
多学科开始探讨并接受“降阶梯治疗”和“降阶梯思维”
降阶梯治疗：定义
目前尚无明确统一的定义。在2019年ICM杂志的一篇文章中提出降阶梯治疗的定义：用窄谱抗菌药物或低生态影响的药物取代广谱抗菌药物，或者停用抗菌药物组合里的某些组分
停止联合治疗中使用的抗微生物制剂以为某些病原体提供双重保护
停用经验性方案中的某些抗菌剂，以覆盖在临床培养中未最终分离的病原体
如果排除感染，尽早停止所有抗菌药治疗。
降阶梯治疗的两个阶段
降阶梯治疗的两个阶段
降阶梯治疗流程
降阶梯治疗流程
核心：尽早接受能覆盖可能致病菌（包括耐药菌）的最广谱抗菌药物治疗。
经验性抗菌药物治疗原则
尽可能地覆盖最常见的病原体 并非所有
起病时间：慢性or急性？
起病地点：社区获得性or医院获得性？
患者因素：免疫功能正常or免疫功能抑制？基础疾病？并发症？
感染部位：肺or腹腔or血源性？
临床表现：脓性分泌物？胸水？腹水？
影像学改变：间质性or实质性？
在使用抗菌药物治疗前，尽可能留取样本进行病原体检查
根据临床疗效以及病原体检测结果，判断调整抗菌药物治疗的必要性
降阶梯治疗：早期联合应用广谱抗菌药物
原理
通过使用具有不同活性谱的不同药物来扩大抗菌治疗的范围，这将增加潜在病原体对至少一种药剂敏感的机会
通过使用具有协同作用的药剂来改善治疗的杀菌特性
防止或延缓耐药菌的出现
获得微生物检测结果后，尽早转换为窄谱抗菌药物治疗
通过在抗菌治疗中减少接触广谱药物的持续时间，降阶梯治疗可以降低该治疗对生态的影响
尽早停用所有抗菌药物可有效减少抗菌药物暴露和随后治疗的选择压力
3小时集束化治疗包括：血培养、广谱抗生素和乳酸检测
抗菌药物的起始治疗时间越晚，院内的死亡率越高
更快速地完成3小时的脓毒症治疗和快速施用抗生素，可以显著降低院内死亡率
降阶梯治疗：降低死亡率
降阶梯治疗：降低死亡率
对1283例社区获得性肺炎链球菌性肺炎患者进行回顾性分析，降阶梯治疗显著降低肺炎患者死亡率、减少抗生素的使用时间及患者的住院时间。
降阶梯治疗：降低死亡率
与未实行降阶梯治疗组相比，接受降阶梯治疗的脓毒症患者ICU死亡率、住院死亡率及28天死亡率明显降低。降阶梯治疗与脓毒症患者的SOFA评分的下降有关，减少器官损伤。
降阶梯治疗：减少感染复发
降阶梯治疗：仍有争议
多中心、随机、非盲、非劣性研究，纳入120例脓毒症患者，其中降阶梯治疗组59例，继续抗菌药物治疗57例，排除4例，与继续经验性抗菌治疗相比，降阶梯治疗并没有在降低死亡率、减少呼吸机天数等方面表现出明显的优势。
大部分的关于“降阶梯治疗”的临床研究是以“死亡率”作为研究终点，很少有研究考虑临床标志物的差异变化（例如SOFA评分变化），并将它们作为潜在的混杂因素进行调整
即使是最好的统计方法也无法准确衡量床边发生的事情以及临床医生如何决定治疗策略
在观察性研究中，当患者的临床症状有所改善时，临床医生会更频繁地选择ADE策略
在某些方面，降阶梯治疗可能被视为患者病情改善的临床标志，而不是改善患者预后的治疗决策
目前的临床研究都有局限性，而且大多数研究在如何衡量结果方面存在不确定性，结果不一致，可能存在发表偏倚，证据质量低
如何认识阶梯治疗的误区
误区一：降阶梯治疗就是早期？联合应用？广谱抗菌药物？
与早期应用抗菌药物治疗相比，保守治疗组的全因死亡率较低，抗菌药物治疗的时间更短
局限性：该研究主要在外科ICU进行，对重症和免疫功能低下ICU患者可能不具备代表性
抗菌药物的应用并不是越早越好
误区二：降阶梯治疗就是早期？联合应用？广谱抗菌药物？
纳入13项RCT研究，2633例患者，评估经验性单一抗菌药物治疗与两种或多种抗菌药物联合治疗重症脓毒症成人ICU患者
碳青霉烯类是最常用的单用抗菌药物
对于严重脓毒症的成人ICU患者，经验性单一抗菌药物治疗与抗菌药物联合治疗在死亡率或其他重要结局方面没有差异
抗菌药物的联合应用并不一定有益于机体
误区三：降阶梯治疗就是早期？联合应用？广谱抗菌药物？
两组的ICU平均住院时间(P=0.464)、14天(P=0.314)、28天(P=0.131)和总体死亡率(P=0.316)没有差异
早期使用广谱抗菌药物（尤其是万古霉素）的治疗优势不明显
误区四：降阶梯治疗减少耐药菌的出现？
在接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的危重患者中，每多接受一天头孢吡肟、美罗培南和哌拉西林/他唑巴坦，产生新耐药性的风险就会增加
接受亚胺培南治疗后，亚胺培南耐药菌的患病率随时间增加而不断增加，由5.6%增加到58.6%
所有患者都接受经验性的-内酰胺类抗菌药物治疗
与持续抗菌药物治疗相比，降阶梯治疗并没有显著减少耐药菌的发生率
降阶梯治疗减少耐药菌的发生率目前仍欠缺高质量的证据
所有患者停止抗菌药物治疗后24h内，哌拉西林的浓度出现显著下降，不再有治疗效果
48h后，所有患者中仍可检测到哌拉西林的浓度，考虑到超过24h的低浓度哌拉西林仍高于许多定植微生物的最低抑菌浓度(MIC),这可能会影响患者的微生物组并促进更多耐药病原体的定植
肾功能受损的患者，抗菌药物消除较慢，需警惕耐药菌的产生
误区五：病原体检测结果可靠？
病原体的鉴定是开展降阶梯治疗的基础
所有样本都不同，从无菌部位获得的样本与从浅表部位获得的样本相比具有不同的证据力度。在这种情况下，在缺乏定量培养或其他需要区分感染和定植的诊断方法的情况下，呼吸道样本的解释最具挑战性。因此，定义呼吸机相关性肺炎以及医院获得性肺炎仍然很困难，并且可能是降阶梯治疗的一个障碍
在缺乏准确的生物标志物的情况下，区分感染性病原体与定植病原体是困难的
所有的病原体都不是平等的：金黄色葡萄球菌的鉴定比凝固酶阴性葡萄球菌的鉴定更重要，具体情况要结合临床分析
样本的置信度以及临床相关性对微生物的检测结果具有重要影响；检测过程具有挑战性和复杂性
降阶梯治疗：坚持与否？
尽管降阶梯治疗具有一定的局限性，但在快速诊断技术的验证和大规模使用成为现实之前，降阶梯治疗仍然具有巨大的价值
对于确诊感染且病情恶化的患者，第一步是排除其他（传染性和非传染性）休克的原因；第二步是确认源头控制和抗菌素剂量是否充分
对于培养阴性的患者，应考虑是否合并器官功能障碍。如果机制是非感染性的，可以停止抗菌治疗；如果发现另一个感染源，则需要新的样本，并且抗菌药物应适应新的临床情况
评估抗菌药物治疗的疗程，尽量缩短经验性抗菌药物的疗程
合理化的抗菌药物管理和治疗
临床实践与证据整合的抗菌药物管理策略
小结
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参考文献：
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