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骨是大部分实体肿瘤的常见转移部位，恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件 (skeletal related event，SRE) 发生，SRE 在病变局部表现为骨痛、病理性骨折、脊椎压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等。2021 年《骨改良药物安全性管理专家共识》指出：骨改良药物目前包括双膦酸盐和地舒单抗，是治疗恶性肿瘤骨转移、高钙血症和骨质疏松的主要药物。那么双膦酸盐和地舒单抗在临床使用中应该如何选择呢？
转移性癌细胞不能直接破坏骨质，其发生转移首先要激活破骨细胞分化成熟，再由破骨细胞介导骨质吸收造成肿瘤性骨质破坏才能进一步在局部继续种植生长，此时涉及一个重要的信号转导通路，即 RANK/RANKL/OPG 轴。
细胞核因子 κB 受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand, RANKL）、细胞核因子 κB 受体活化因子（receptor activator of NF-κB, RANK）和护骨素（osteoprotegerin, OPG）是调节破骨细胞形成和活化起关键作用的细胞因子。成骨细胞、骨髓基质细胞、激活的 T 淋巴细胞均可表达 RANKL，与破骨细胞前体细胞或成熟破骨细胞表面上的 RANK 结合后，促进破骨细胞的分化及骨吸收活性。
成骨细胞及骨髓基质细胞释放表达 OPG，可与 RANKL 竞争性结合，从而阻断 RANKL 与 RANK 之间的相互作用。地舒单抗（Denosumab）就是 RANKL 的全人化单克隆 IgG2 抗体。
图 1：地舒单抗作用机制
双膦酸盐类药物能够特异性结合到骨重建活跃的骨表面，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。唑来膦酸（zoledronic acid，ZA）是第三代双膦酸盐类药物，是目前抗骨吸收能力最强的双膦酸盐药物，对恶性肿瘤骨转移性疼痛的镇痛效应强，作用时间长，可以减轻肿瘤患者的高钙血症和疼痛，减少病理性骨折的发生率。
以下三项随机对照试验研究了地舒单抗与唑来膦酸在骨转移患者中延缓或预防骨相关事件 (SREs) 的作用，给药剂量均为地舒单抗 120 mg 皮下注射或静脉注射唑来膦酸 4 mg。
表 1：三项随机对照试验结果
后续北京中日友好医院对地舒单抗与 ZA 治疗晚期癌症骨转移的疗效和安全性进行了回顾性的 meta 分析，不仅比较了实体瘤和多发性骨髓瘤伴骨转移的首次和后续骨骼相关事件的时间，总生存期和疾病进展。还进行了不良事件发生率、严重不良事件、急性期反应、肾毒性、颌骨骨坏死和低钙血症在内的亚组分析，结果表明：与 ZA 相比，地舒单抗可以延迟首次和后续骨骼相关事件；并且具有较低的肾毒性发生率和急性期反应，但其低钙血症和颌骨坏死的发生率较 ZA 高。因此两者使用时均建议补充钙和维生素 D，颌骨坏死的发生率均很低。
总结来说，与 ZA 相比较，地舒单抗对总体生存、疾病进展情况的作用相似，但是地舒单抗较少出现肾毒性问题，能够显著延长患者首次出现 SREs 的时间，显著延迟患者发生首次骨转移的时间；显著延缓患者发生骨痛加剧的时间。而且有研究发现，与 ZA 相比，地舒单抗的治疗依从性更高，在 3 年随访中，使用地舒单抗治疗的患者依从性超过 30%，而使用唑来膦酸治疗的患者依从性仅为 6%，且使用地舒单抗较使用唑来膦酸的患者坚持用药时间更长。
另外国外一项临床研究发现，地舒单抗停药后骨密度会出现明显降低的反弹现象，进而增加椎体骨折的风险，因此使用这类药物的患者，一定要做好随访工作。患者使用地舒单抗治疗 5～10 年后应重新评估骨折风险，对于仍然处于骨折高风险的患者，可继续地舒单抗治疗或换用其他抗骨质疏松药物。对于骨折低风险的患者可考虑转换成双膦酸盐继续治疗。
总体来说地舒单抗确实提供了更多的临床获益。虽然地舒单抗引起的低钙血症和下颌骨坏死发生率稍高，但是两种药物总体不良反应发生率比较差异是否具有明确的统计学意义还需要更多的临床数据支持。
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