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CTSB是一种存在于溶酶体中的蛋白酶，参与蛋白质的降解与再循环，在多种生理过程如细胞更新和免疫反应中发挥作用。然而，在病理状态下（如AD等神经退行性疾病）CTSB却异常活跃。它在AD患者和小鼠模型的脑中显著上调，可能通过增强Aβ聚集体的形成和稳定性、清除损伤和错误折叠蛋白质功能障碍以及影响衰老调控蛋白调节等途径促进神经退行性疾病的发展。CTSB同源物CPR-6基因的敲低能够减轻Aβ带来的蛋白毒性，从而改善神经元的功能。
文章信息
2024年10月3日，来自以色列希伯来大学以色列-加拿大医学研究所的Ehud Cohen团队在《Nature communication》（IF: 14.7）发表了题为Cathepsin B promotes Aβ proteotoxicity by modulating aging regulating mechanisms的论文。本文揭示了CTSB通过调节衰老调控机制等途径促进Aβ毒性蛋白的积累与神经退行性疾病的进展。
本研究使用秀丽隐杆线虫和特定的活性探针GB123研究了CTSB活性与蛋白质稳态、衰老以及神经退行性疾病之间的关系。
»CTSB在AD中的作用：CTSB是一种半胱氨酸蛋白酶，在AD中发挥促进疾病发展的作用。虽然敲除CTSB可以改善AD模型动物的认知功能，但其如何影响蛋白质稳态并加剧AD症状仍不清楚。
»CTSB敲低与寿命及毒性蛋白的关联：敲低CRP-6并不影响线虫的寿命，但能通过降低与swsn-3（一种染色质调节因子）的表达和提高SMK-1（PP4蛋白磷酸酶复合物的调节亚基）的水平来缓解Aβ毒性，这两个蛋白质均与衰老调节相关。敲低CRP-6虽然能减轻Aβ蛋白毒性，但加剧了聚谷氨酸（polyQ）毒性，提示其在不同类型的蛋白质毒性中发挥相反作用。
»CTSB与线粒体和内质网的潜在相互作用：研究还发现CPR-6可能沉淀在与线粒体蛋白相关的区域，提示其在调控AD中的蛋白质稳态方面的作用可能与线粒体和内质网有密切关系。
»CTSB抑制剂的治疗潜力：研究结果显示，尽管CTSB抑制剂可能有助于治疗AD，但其针对不同蛋白聚集毒性的作用差异突出，需要根据不同蛋白质毒性特点来设计精确的治疗方案，以有效调节蛋白质稳态。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52540-x
编辑：吴彦池
排版：bonbon
校对：安纪蓉
审核：曹秋晨
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