在过去一个世纪，人类寿命显著延长，但通常伴随功能衰退和慢性疾病的困扰，导致生活质量下降。当前，寿命与健康寿命（即无病生存期）之间存在约9年的差距，说明寿命延长未必伴随健康状态。因此，衰老研究旨在延长健康寿命，而非仅仅延长生命。细胞周期调控因子p21Cip1通过抑制细胞周期进程来控制细胞增殖，其在衰老过程中积累，并与组织功能下降及衰老相关疾病发生有关。目前，高表达p21细胞被视为延缓衰老和改善健康寿命的重要靶点。
团队和文章信息
2024年8月6日，来自美国康涅狄格大学的徐铭教授团队在《Cell Metabolism》（IF: 27.7）上发表了题为Intermittent clearance of p21-highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function的论文。本文发现，定期清除一种高表达p21Cip1（p21high）的细胞，可能有助于延长健康寿命并改善身体功能。
为了验证清除p21高表达细胞是否能够延长小鼠的寿命，研究人员通过基因工程技术生成了p21-Cre/+;+/+(P)小鼠和p21-Cre/+; DTA/+ (P/D)小鼠。从20月龄开始，P/D小鼠模型通过白喉毒素A（DTA）特异性清除p21高表达细胞。实验结果显示，P/D小鼠的中位寿命延长了9%，而死亡风险降低了43%。这表明，清除p21高表达细胞是通过减缓衰老进程而非预防特定疾病来延长寿命的。
研究者通过每月追踪P组和P/D组小鼠的身体功能评估其健康寿命，发现P/D组小鼠握力和最大行走速度显著优于P组。通过计算握力和行走速度的曲线下面积（AUC），他们发现P/D组小鼠在整个生命周期内保持更好的身体功能。此外，P/D组小鼠的衰弱指数增长显著低于P组，尤其在雌性小鼠中更为明显。这些结果表明，清除p21高表达细胞不仅延长了寿命，还显著改善了小鼠的健康状况，延缓了衰老相关的身体机能下降。
超声心动图评估示，P/D组小鼠的心脏收缩功能更优，表现为更高的射血分数（EF）和缩短分数（FS），并且收缩末期容积减少，表明其心脏泵血效率更高。此外，尽管两组的胰腺β细胞质量相似，P/D组小鼠的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性均优于P组小鼠。同时，P/D组小鼠的肝脏功能也表现更佳，循环中谷丙转氨酶（ALT）水平较低。综上所述，清除p21高表达细胞能够显著改善老年小鼠的心脏和代谢功能。
研究人员对5只年老雌性P组小鼠的内脏脂肪组织进行了单细胞RNA测序。结果显示，p21高表达细胞在增殖能力较强的G2/M期细胞中分布较少，暗示它们可能在衰老过程中失去增殖能力。此外，p21高表达细胞在不同器官中的分布不同，如在老年肌肉中主要为肌纤维细胞，而在肝脏中则主要为CD45阳性细胞。尽管存在一定程度的异质性，p21高表达细胞普遍富集炎症、凋亡和缺氧相关的标志物，显示出相对保守的促炎性特征。
研究人员通过对年轻小鼠、年老P组小鼠和P/D组小鼠的肝脏、脂肪、肌肉和心脏进行全转录组RNA测序，评估了清除p21高表达细胞对老化组织的影响。结果显示，衰老导致的肝脏炎症增加和代谢功能得以缓解；脂肪组织中的炎症标志物、mTORC1信号和凋亡水平降低；肌肉中的氧化磷酸化水平有所提升；同时心肌炎症被缓解。此外，这一干预措施减少了四种老化组织中的炎症标志物和促炎细胞因子，表明清除p21高表达细胞可能有助于减缓衰老过程。
清除p21高表达细胞的意义
本文提出清除p21高表达细胞可延长小鼠的寿命和健康寿命，同时改善各阶段的身体功能，进一步表明其通过减缓衰老过程而非单纯缓解疾病来实现健康寿命的延伸。
清除p21高表达细胞干预衰老进程的可能机制
p21高表达细胞可能是衰老相关慢性炎症的重要原因，其清除可减少全身炎症，从而延长健康寿命
研究局限性
未来研究需要设计能够特定研究某一类p21高表达细胞（例如p21高表达巨噬细胞）的模型；研究p21低表达细胞的作用同样具有重要价值。此外，在P/D小鼠中观察到的各种健康益处的关键机制仍不清楚。未来的研究需要检查这些机制，包括慢性炎症和其他潜在的因素。
TO US
衰老是全身性的，其在眼部的表型是否能够通过清除p21高表达细胞或其他衰老细胞得到改善，这无疑启发我们思考。探究衰老视网膜在抗衰处理前后单细胞水平的改变对于眼部衰老机制挖掘以及治疗指导也有重要意义。总之，研究将目光聚焦在衰老细胞上，为延缓衰老、延长健康做出了值得借鉴的贡献。
Q & A
Q1：文章如何锁定p21高表达的这群细胞？
A：虽然p21和p16都作为衰老标志物被广泛使用，但研究者通过对照实验发现p21高表达细胞的清除能够显著延长健康寿命，而清除p16高表达细胞则未能达到相同效果。
Q2：为什么选择20月龄而不是10-15月龄（小鼠中年期）开始p21高表达细胞清除治疗？
A: （1） p21high细胞在小鼠中年期未积累，因此中年时清除这些细胞并未显著改善体能功能；（2）小鼠在20月龄后的预期寿命约为10个月，足以观察长期健康效益；（3） 晚年期开始干预更具临床转化潜力，因为在晚年清除这些细胞效果显著，且治疗时间和剂量需求更少。
原文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413124002778?via%3Dihub
编辑：吴彦池
校对：陈玮洁
排版：bonbon
审核：曹秋晨
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