肠道菌群与脑部健康之间的关系近年来备受关注，肠道微生物能够通过调节免疫系统、影响神经胶质细胞功能以及参与炎症反应，对脑的健康产生重要影响。这种密切联系被称为“肠-脑轴”。在AD这一常见神经退行性疾病中，肠道菌群的失衡被发现与其发病及进展密切相关，这种失衡可能通过影响Aβ斑块沉积和神经炎症等病理过程推动疾病的发展。然而，肠道菌群具体如何参与AD的发生机制仍需进一步探索。
团队和文章信息
2024年11月6日，来自首都医科大学基础医学院的张晨教授团队在《Cell Metabolism》（IF: 27.7）上发表了题为Microbiota-derived lysophosphatidylcholine alleviates Alzheim-er's disease pathology via suppressing fer-roptosis的论文。本文发现卵形拟杆菌及其代谢物溶血磷脂酰胆碱（LPC）通过调节肠-脑轴、抑制铁死亡，显著缓解AD病理，为治疗提供了新的潜在策略。
在5xFAD小鼠的阿尔茨海默病模型中，肠道菌群失衡表现为梭菌丰度增加和拟杆菌丰度减少。通过抗生素处理去除肠道菌群后，Aβ斑块负荷显著减少，认知功能改善。进一步分析发现，拟杆菌物种，特别是卵形拟杆菌，能够显著减少Aβ沉积，而梭菌物种则会加剧Aβ沉积。研究表明，拟杆菌可能具有保护作用，而梭菌可能促进AD病理进展。
研究发现卵形拟杆菌能够改善不同阶段的5xFAD小鼠的AD的病理和认知功能。通过灌胃治疗，卵形拟杆菌显著减少了Aβ斑块负荷，改善了小鼠的学习和记忆能力。此外，卵形拟杆菌还改善了突触可塑性，减少了Aβ诱导的突触功能损害，抑制了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，降低了神经炎症。卵形拟杆菌还促进了髓鞘修复，改善了5xFAD小鼠的髓鞘结构。这些结果表明，卵形拟杆菌有潜力作为治疗AD的一个有效手段。
肠道菌群通过调节LPC水平缓解了5xFAD小鼠的病理表现。作者通过代谢组学分析发现5xFAD小鼠的LPC水平显著降低，而卵形拟杆菌治疗能够恢复LPC水平。进一步的实验表明，LPC治疗不仅减少了Aβ斑块负荷，还改善了小鼠的认知功能和突触可塑性。此外，LPC治疗减轻了小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，减少了神经炎症，并促进了髓鞘修复。这些结果表明，肠道菌群代谢产物LPC对减缓AD病理进程具有潜在的治疗作用。
卵形拟杆菌通过其分泌的磷脂酶A2（PLA2）将磷脂酰胆碱（PC）水解为LPC，从而减少5xFAD小鼠的Aβ斑块负荷。作者首先通过实验验证了卵形拟杆菌和过表达PLA2的大肠杆菌能够有效水解PC生成LPC，并通过给5xFAD小鼠口服卵形拟杆菌和PC的联合治疗，证实了卵形拟杆菌在PC代谢中的关键作用。结果显示，卵形拟杆菌与PC联合治疗显著降低了Aβ斑块积累，且血清中LPC水平提高。此外，大肠杆菌-PLA2治疗也减少了Aβ负荷，进一步支持PLA2催化PC水解为LPC的机制。这些发现为肠道菌群通过代谢产物LPC调控AD提供了新的见解。
作者研究了LPC对AD病理的作用机制，发现LPC通过抑制铁死亡改善AD症状。通过对5xFAD小鼠的单细胞RNA测序分析，发现LPC治疗显著减少了与氧化磷酸化、ROS、AD相关的基因表达，这些基因与铁死亡密切相关。LPC或铁死亡抑制剂Lip-1治疗均降低了Aβ斑块负荷，并改善了学习记忆能力。进一步实验表明，LPC抑制了铁死亡引起的脂质过氧化和ROS水平，逆转了线粒体损伤，提示LPC对AD的改善可能依赖于抑制铁死亡。
作者接下来研究了LPC通过GPR119抑制铁死亡的机制。RNA-seq分析显示，LPC降低了铁死亡关键调节因子ACSL4的表达，并减少了与脂质过氧化相关的PL-PUFAs水平。实验表明，LPC的铁死亡抑制作用依赖GPR119-ACSL4通路，且激动GPR119的药物APD668也能减少Aβ沉积并改善AD病理。此外，GPR119通过上调NRF2表达进一步抑制ACSL4。研究表明，GPR119的激活可作为治疗AD的潜在策略。
作者分析了AD患者与健康对照者的肠道菌群和血清代谢物。结果显示，AD患者粪便样本中拟杆菌门和拟杆菌属的丰度降低，而厚壁菌门和梭菌属的丰度略微增加，健康对照者中卵形拟杆菌丰度最高。此外，AD患者血清中LPC水平显著下降。这表明肠道菌群和LPC代谢可能与AD病理相关。
肠道菌群与AD的关联
肠道菌群失衡可能通过拟杆菌-LPC-GPR119-铁死亡轴调控AD病理。5xFAD小鼠实验显示，拟杆菌丰度下降和梭菌增多与Aβ沉积及神经退行性病变加重相关。健康对照者中拟杆菌占主导，而AD患者血清中LPC水平显著降低，提示肠道菌群与AD病理存在关联。
LPC通过调控铁死亡缓解AD
LPC可通过结合GPR119上调NRF2，抑制ACSL4及脂质过氧化，从而抑制铁死亡。LPC能减轻Aβ沉积、突触功能障碍和髓鞘退化。此外，GPR119激动剂同样能改善AD病理，表明其具有潜在的治疗价值。
研究局限性
本研究未探讨其他菌群及代谢物对AD病理的潜在影响。此外，AD由Aβ和tau蛋白双重异常驱动，本文仅研究了LPC对Aβ的调控作用，对tau病理的机制尚待进一步研究。最后，研究主要基于小鼠模型，人群验证的样本量有限，需更大规模的临床研究支持。
Q & A
Q1：如何证明LPC通过GPR119发挥作用？
A：通过基因敲除实验发现，Gpr119缺失后LPC失去作用，而GPR119激动剂APD668可模拟LPC效果。
Q2：如何研究肠道菌群与LPC的关系？
A:作者采用抗生素混合物（ABX）清除小鼠肠道菌群发现LPC减少，移植拟杆菌菌群后LPC恢复并改善AD表型。
原文链接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00402-9
编辑：陈玮洁
校对：牛子璇
排版：bonbon
审核：曹秋晨
转载须知：
本文为枢界centrangle原创文献阅读笔记
如需转载请标明来源
扫码加入群聊，尽享文献全文
