在脊椎动物中枢神经系统中，少突胶质细胞通过生成髓鞘促进了轴突的跳跃性传导。它们不仅提供了关键的代谢支持，还通过脂肪酸的动员在饥饿条件下作为能量储备。此外，髓鞘是一个高度动态的结构，维持其完整性需要持续的更新，包括髓鞘蛋白和脂质的合成与分解。髓鞘脂质的快速周转使其在神经退行性疾病中扮演重要角色。研究少突胶质细胞的脂肪酸代谢和髓鞘的相互作用，对于理解白质异常在疾病中的机制具有重要意义。
团队和文章信息
2024年9月9日，来自马克斯·普朗克多学科科学研究所的 Klaus-Armin Nave团队在《Nature Neruoscience》（IF: 21.2）上发表了题为Oligodendroglial fatty acid metabolism as a central nervous system energy reserve的论文。本文研究表明，少突胶质细胞通过持续的脂质代谢在白质中提供能量储备，特别是在葡萄糖缺乏条件下，依赖脂肪酸β-氧化维持轴突功能，这一过程对于维持髓鞘稳态和预防脱髓鞘现象至关重要。
研究使用了两种转基因小鼠，Cnp-mEos2-PTS1小鼠标记成熟少突胶质细胞，Aldh1L1-GFP小鼠标记星形胶质细胞。通过将小鼠视神经置于葡萄糖剥夺的环境中，观察不同类型胶质细胞的存活情况。同时，使用脂肪酸代谢抑制剂检测脂肪酸β-氧化在细胞存活中的作用。结果显示在缺乏葡萄糖的情况下，少突胶质细胞存活率超过97%，而星形胶质细胞存活率不足30%。当使用抑制脂肪酸β-氧化的药物后，少突胶质细胞存活率明显下降，表明它们依赖脂肪酸β-氧化以维持能量供应。
用电子显微镜对葡萄糖缺乏条件下的视神经进行观察，发现髓鞘在低葡萄糖环境中明显变薄，并且髓鞘内出现了大量囊泡性结构，提示髓鞘完整性受到损害。此外，结合自噬标记物检测髓鞘的降解情况，表明髓鞘的降解与自噬过程有关，进一步证明了髓鞘在能量匮乏下容易受到损伤。髓鞘中的这些囊泡性结构可能是由于自噬过程的增强所导致的，进一步支持了能量匮乏对髓鞘维持的破坏作用。
使用电生理记录技术测量在低葡萄糖环境下视神经的传导能力，结合脂肪酸代谢抑制剂来研究脂肪酸代谢对轴突传导的影响。发现在低葡萄糖状态下，脂肪酸代谢通过β-氧化为轴突提供能量，维持了神经信号的传导。而当抑制脂肪酸β-氧化时，神经信号传导能力迅速下降，表明少突胶质细胞的脂肪酸代谢在饥饿条件下对轴突功能具有关键支持作用。
通过基因编辑技术敲除小鼠少突胶质细胞中的GLUT1基因，随后通过电子显微镜分析髓鞘厚度的变化。发现髓鞘厚度显著减少，且视神经中的髓鞘变薄尤为显著。这表明GLUT1在髓鞘形成和维持过程中具有重要作用。尽管这些小鼠表现出正常的行为能力，但其视神经中的髓鞘结构出现了显著变化，进一步证明了葡萄糖摄取对于少突胶质细胞维持髓鞘结构至关重要。
髓鞘动力学模型的扩展
该研究结合体外和体内实验，提出了一种新的髓鞘动力学模型，扩展了传统糖酵解少突胶质细胞为快速发放轴突提供代谢支持的模型。该模型通过分析有髓神经的轴突传导性和ATP水平，揭示了少突胶质细胞在葡萄糖供应减少时，髓鞘膜逐渐丧失的现象。
髓鞘膜合成与降解的不平衡
髓鞘膜的合成和降解在能源受限时表现出不平衡。葡萄糖缺乏会中断髓鞘的合成，但髓鞘降解过程（尤其是脂肪酸的代谢）仍在继续。研究表明，即使在极端代谢压力下，髓鞘细胞依然能通过脂肪酸代谢生成能量，但会导致髓鞘结构的逐渐退化，进一步引发髓鞘的功能损伤。
少突胶质细胞的代谢重编程
在葡萄糖不足的情况下，少突胶质细胞表现出代谢重编程的能力，主要依赖于脂肪酸的代谢途径。这种代谢转换能够为细胞提供能量，延缓细胞死亡，但无法完全阻止髓鞘丧失。研究进一步揭示了脂肪酸代谢对维持神经信号传导和轴突功能的重要性，强调了髓鞘代谢在白质能量供应中的作用。
研究局限性
研究缺乏直接的体内证据来证明少突胶质细胞的β-氧化在真实饥饿条件下如何支持轴突功能和生存。目前已有研究通过观察冬眠动物提供了间接证据，冬眠动物在长期低血糖状态下没有表现出明显的神经退行性变化，这为相关代谢机制提供了线索，但仍待进一步研究。
Q & A
Q1：研究如何证明少突胶质细胞在葡萄糖缺乏条件下依赖脂肪酸代谢维持能量供应？
A：研究通过对转基因小鼠的视神经进行葡萄糖剥夺实验，发现当葡萄糖缺乏时，少突胶质细胞仍能通过脂肪酸β-氧化维持生存和轴突功能。研究使用了电生理记录技术监测神经传导，结合代谢抑制剂阻断脂肪酸代谢，结果表明在葡萄糖缺乏的条件下，脂肪酸代谢是少突胶质细胞维持能量供给的关键途径。
Q2：文章如何解释在代谢压力下髓鞘的降解过程？
A：尽管在葡萄糖缺乏的情况下髓鞘的合成停止，但髓鞘的降解依然继续进行。通过Tamoxifen诱导少突胶质细胞丧失MBP蛋白的实验，发现髓鞘降解和脂肪酸分解在能量受限时仍保持活跃。研究提出，线粒体脂肪酸β-氧化迅速为三羧酸循环和氧化磷酸化提供能量，是髓鞘在极端代谢压力下持续降解的重要机制。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01749-6#Sec2
编辑：牛子璇
校对：陈玮洁
排版：bonbon
审核：曹秋晨
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