自由基参与的烯丙基化反应为碳-碳键和碳-杂原子键的构建提供了重要方法，有助于策略性地引入多样化的烯丙基部分。近年来，大量文献表明，通过光催化过程产生的多种自由基能够参与多种烯丙基化反应（图1A）。一系列氧化还原活性试剂，如烷基/烯基卤化物、肟酯、硅酸盐、羧酸及其衍生物和吡啶盐都可作为碳自由基前体，可以与各种烯丙基取代受体偶联生成烯丙基衍生物（图1A，i）。另外，烯丙基卤化物、酯和醇以及β,γ-不饱和羧酸，也可以通过光催化的方式生成烯丙基自由基中间体，这些自由基能够与各种受体发生反应，合成一系列烯丙基化合物（图1A，ii）。另外，炔烃、联烯和1,3-二烯作为替代的烯丙基自由基前体，也可以用于结构多样的同源烯丙基和烯丙基化合物的模块化合成。尽管在该领域取得了显著的进展，但自由基烯丙基化领域仍然面临挑战，特别是在拓展自由基前体和偶联片段的范围以及在构建全取代碳立体中心方面。基于长期以来在光氧化还原催化和不对称合成化学方面的工作基础，最近，华中师范大学陈加荣与肖文精团队实现了可见光/镍协同催化β-酮酯与乙烯基环丙烷的高对映选择性的自由基烯丙基化反应。该反应成功的关键是利用手性镍络合物作为路易斯酸促进底物β-酮酸酯的烯醇互变，手性镍/烯醇配合物1-A更容易被激发态的光催化剂单电子氧化，形成与手性镍结合的α-羰基碳自由基1-B，随后与乙烯基环丙烷2发生自由基加成/开环反应（图1B），这一步决定了该反应的立体选择性控制。![]()
作者首先以β-酮酸酯1a与1,1-二甲酸苄酯-2-乙烯基环丙烷2a为模板底物对光催化剂及反应条件进行了筛选（图2）。确定最优条件为：使用2 mol%的di-tBu-Mes-Acr-Ph+BF4-作为光催化剂，5 mol%的Ni(acac)2作为路易斯酸，6 mol%的L1作为手性配体，乙腈作为溶剂，LED蓝灯照射，反应在室温条件下反应20小时后以74%的产率和96%的对映选择性获得目标化合物3aa。![]()
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a)
Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.2 mmol), photocatalyst
(2.0 mol%), Ni(acac)2 (10.0 mol%), ligand (12.0 mol%), MeCN
(1.0 mL), 10 W blue LEDs (λmax= 456 nm), room temperature (around 26
°C) for 3.5-23 h under Ar. b) All yields were determined by 1H NMR analysis; ee values were determined by chiral HPLC
analysis. c) 1a (0.2 mmol), 2a (0.4 mmol). d) Ni(acac)2 (5.0 mol%), L1 (6.0 mol%). e) Without visible light. f)
Without Ni(acac)2. g) Isolated yield. 4CzIPN, 1,2,3,5-tetrakis(carbazole-9-yl)-4,6-dicyanobenzene;tBu, tert-butyl; N.D. = Not detected.
图2. 反应条件优化
接下来作者首先对β-酮酸酯的底物适用范围进行了考察。如图3A所示，在β-酮酸酯的芳环上不同位置存在各种取代基不会对反应产生明显影响，表明具有良好的官能团耐受性。此外，将酯基换成酰胺1s，以及使用苯并六元环底物1t和五元环底物1u时，也能取得中等的收率以及良好的对映选择性。当使用苯并二酮底物1v时，只能以50%的对映选择性得到产物3va，可能是因为苯甲酰基的位阻较小，与叔丁酯官能团的位阻相比。而开链的底物酮酯1w在该反应中未能得到目标产物。随后，作者对乙烯基环丙烷的底物适用范围进行了考察。如图3B所示，烷基酯、砜基和苯甲酰基取代的乙烯基环丙烷都能取得较好的结果。但是使用1,1,-二氰基-2-乙烯基环丙烷2i时，仅能以trace的收率监测到目标产物，同时回收到70% 的原料1a。![]()
为了验证该方法的实用性，作者进行了放大量实验，以1 mmol规模制备了产物3af。另外，作者还将反应得到的化合物进行了衍生化反应（如图4所示）。![]()
为了对该反应机理有更加深刻的理解，作者进行了一系列机理实验（图5）。TEMPO捕获实验结果表明该反应可能涉及基于α-羰基碳自由基1a-B的自由基途径。荧光猝灭实验，发现光激发态di-tBu-Mes-Acr-Ph+BF4-被Ni(acac)2/L1/1a的混合物有效猝灭。非线性效应实验，观察到产物3aa和手性配体L1的对映体之间的线性相关，表明镍盐和配体以1:1的比例形成相应手性催化剂来催化反应。![]()
Mechanistic investigation. (A) Radical trapping experiment using
TEMPO. (B) Stern−Volmer experiments with photoexcited di-tBu-Mes-AcrPh+BF4-in MeCN (1 × 10−5 M, λex = 400 nm, λem = 510
nm). I0 and I are the respective luminescence intensities in the
absence and presence of the indicated concentrations of the corresponding
quencher. (C) Correlation between the ee values of 3aa and L1 in
the reactions of 1a and 2a under the standard reaction
conditions.
基于一系列机理实验，作者提出了以下可能的反应机理（图6）：首先，镍、手性配体和底物1a形成手性镍/烯醇配合物1a-A，随后被激发态的光催化剂单电子氧化生成α-羰基碳自由基1a-B，该碳自由基对乙烯基环丙烷2a进行自由基加成开环生成自由基中间体1a-C，该自由基中间体再被还原态的光催化剂还原生成碳负离子中间体1a-D。最后通过质子化，再与另一分子底物进行配体交换解离出手性镍催化剂，同时释放出产物，完成整个催化循环。![]()
综上所述，肖文精与陈加荣团队发展了一种可见光/镍路易斯酸协同催化的β-酮酸酯与乙烯基环丙烷的不对称自由基烯丙基化反应，合成了一系列含手性季碳中心的烯丙基化合物。该方案成功的关键取决于镍催化剂发挥的双重作用，包括原位形成对光响应的底物/镍配合物和不对称自由基加成的立体选择性控制。这一研究成果近期发表在Sci. China Chem.上，通讯作者为陈加荣教授。华中师范大学硕士研究生屈文原为第一作者。详细内容见：Wen-Yuan Qu, Xue-Song Zhou, Wen-Jing Xiao, Jia-Rong Chen. Asymmetric radical allylation of β-keto esters with vinyl cyclopropanes by dual photoredox/nickel catalysis. Sci. China Chem., 2024, doi: 10.1007/s11426-024-2249-x扫描二维码或点击左下角“阅读原文”可查阅全文。
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