两种对映异构体的获得在药物发现和天然产物全合成中具有重要意义。一个简单的方法是采用构型相反的手性源或手性配体，但当其中一种构型不易获得时，这一方法不再适用。为了解决这一问题，化学家发展了以下两种催化不对称策略：一是改变温度、溶剂、抗衡离子、反应时间、金属种类等反应参数进行调控；二是利用来自同一手性源的两个催化剂（配体）实现两个对映异构产物的合成。然而，这些方法获得的两种对映异构体的底物范围通常是一致的。既能逆转绝对构型又能实现底物范围互补的对映发散性反应仍有待探索。中国科学院兰州化学物理研究所徐森苗课题组一直致力于手性双齿硼基配体（CBL）促进的不对称碳-氢键活化反应研究(详见课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/senmiaoxu)。最近，他们利用同一手性源产生的两种CBLs，在开展偕二甲基的去对称化构建非环系全碳季碳手性中心时，发现了底物范围互补的铱催化的对映发散性碳-氢键硼化反应。作者以Z/E=7:1的1a为标准底物，首先对反应最优条件进行了考察（图1）。研究发现，吡啶环无取代基的配体CBL7能够给出绝对构型为S的产物(S)-1b，其分离收率和ee值分别为63%和93%。而当使用吡啶5-位带有大位阻侧臂2,6-(p-t-Bu-C6H4)2-C6H3的配体CBL12时，能够以83%的分离收率和84%的ee值得到绝对构型相反的产物(R)-1b。![]()
随后，作者在两种最优条件下对底物范围分别进行了考察。以CBL7为配体时（图2左），底物中R取代基为各种直链烷基、支链烷基、含杂原子的烷基时，均都能够很好的兼容，相应产物(S)-2-20b的ee值为91-97%。当R基团中含有苯环时，仅当苯环对位含有取代基时，才能够获得相应的硼化产物(S)-21-26b，ee值为92-93%。无取代、邻位或间位取代的苯环底物，只能得到芳环碳-氢键硼化的产物。以CBL12为配体时（图2右），除了能够实现各类烷基取代的底物（2-20a）的硼化反应外，含不同取代基的苯环类底物（21-34a）均能很好的兼容，实现了与CBL7的互补。作者认为CBL12能够避免芳基碳-氢键硼化副产物的主要原因可能是大位阻侧臂的排斥作用。这一侧臂调控作用在作者的其它工作中均有体现（JACS 2020, 142, 12062; ACIE 2023, 62, e202217130; ACIE 2023, 62, e202200199; Chin. J. Chem. 2023, 41, 2119; JACS 2023, 145, 25214; Synthesis 2024, 56, 2638）。由于底物均具Z/E比且只有Z型底物能够发生导向的碳-氢键硼化反应，作者也对底物1a的Z/E（初始比为7:1）随反应进程的变化进行了跟踪（图3A）。结果表明，1a的Z/E比在反应过程中基本保持不变（7:1-7.1:1）。这一结果说明，Z/E异构化是一个非常快速的过程，一旦Z型产物参与反应，部分E型底物便能迅速转化成Z型底物，快速建立起Z/E的热力学平衡。最后，作者也对硼化产物的应用进行了考察。如(R)-32b经C-B键氧化、腙水解、酯化得到二茂铁甲酸酯35（图3B）。35的绝对构型经X射线单晶衍射确定。此外，(S)-1b中的腙官能团可经水解和还原得到硼官能团保留的产物36和37（图3C）。(S)-1b中的C-B键也可发生Matterson同系化和Zweifel烯基化得到腙官能团保留的产物38和39（图3C）。![]()
图3. (A) Z/E比随反应变化；(B) 产物绝对构型确定；(C) 合成应用。反应条件：(a) DIBAL-H, toluene, -78 ℃, 2 h; (b) aqueous HCl (1 M), rt, 6 h; (c) ClCH2I, n-BuLi, THF, -78 ℃-rt, 12 h; (d) C2H3Li, THF, -78 ℃, then I2, THF/MeOH, then NaOMe, THF/MeOH, rt, 4 h. 缩略词: DIBAL-H = diisobutylaluminium hydride.综上所述，作者利用同一手性源生成的两种CBLs，成功发展了一类铱催化的底物互补的对映发散性碳-氢键硼化反应，用于构建非环系全碳季碳中心。这一体系具有广谱的底物适用范围和良好到优秀的对映选择性。相关结果近日发表在Science China Chemistry。杜荣荣博士为第一作者，徐森苗研究员为通讯作者。详细内容见：Rongrong Du, Senmiao Xu. Enantio-divergent C-H borylation with two different ligands from a single chiral source. Sci. China. Chem., 2024, doi.org/10.1007/s11426-024-2106-3.扫描二维码或点击左下角“阅读原文”可查阅全文。
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