突变作为推动生命进化的基本生物过程，很大程度上依赖于分子识别来发挥作用。然而，由于生物受体结构的复杂性，揭示并理解突变对分子识别性质的影响机制依然具有挑战性。近期，南方科技大学原蒋伟团队成员通过精细设计，在先前已报道的可选择性识别醌类化合物的蒽基酰胺内修饰大环主体H1（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 25981）中引入氮原子朝内的吡啶单元，构筑了三种“突变”主体（H2-H4，图1a）。进一步研究发现，空腔中吡啶的引入会显著改变蒽基主体的分子识别性质，例如会显著降低其对中性客体的识别强度（如醌类客体G1），而对阳离子客体（二茂钴阳离子G5）的键合强度却随着空腔中吡啶的引入而逐渐增强（图1b）。![]()
图1. 蒽基酰胺内修饰大环（H1）、变体（H2、H3和H4）及客体为了明确选择性识别转变的机制，研究人员对四种主体分子的水合自由能进行了计算。结果表明，随着空腔中引入吡啶数量的增加，分子的水合自由能会大幅度上升。由于这四种主体分子外侧结构基本一致，只在空腔内部有细微的差异，因此这些能量的差异可以近似地认为来源于空腔内部，而空腔水合自由能的增加意味着空腔疏水效应的下降（如图2a所示）。另外，吡啶的引入对于空腔的静电势分布也会产生影响，例如会降低酰胺N–H上的正电势，削弱其氢键给体能力（如图2b所示）。综合以上结果，可以明确含吡啶的蒽基主体分子对于中性客体键合作用下降的原因主要有两方面：1.空腔疏水效应的减弱；2.极性相互作用（氢键）的减弱。而对于阳离子客体键合作用增强的原因，通过非共价相互作用分析证明，其主客体间存在多重的C–H∙∙∙π相互作用，以及客体中极化的C–H键与空腔中的吡啶之间形成的C–H∙∙∙N氢键相互作用，这有效弥补了因吡啶引入而导致的疏水效应降低带来的能量损失（如图2c所示）。图2. (a) 蒽基主体分子水合自由能比较; (b) 静电势分布; (c) 蒽基主体与阳离子客体G5间的非共价相互作用分析此外，鉴于吡啶氮原子的亲核性，作者尝试将对氧磷化合物DMNP（可作为杀虫剂）包结到空腔中，观察空腔中吡啶与客体间是否会发生共价反应，以模拟生物受体的中毒过程（如图3所示）。结果表明，只有H2和H3空腔中的吡啶会发生甲基化反应，而空腔含有两个吡啶的H4却几乎未发生反应，这主要得益于H4与中性客体对氧磷之间较低的键合常数。从进化的角度来看，H4似乎通过空腔的“突变”，获得了对农药（对氧磷）的“抗性”。因此该研究也有助于加深人们对生命体中受体发生微小突变后其性质与功能所产生的巨大变化的理解。![]()
图3. 蒽基主体与对氧磷（DMNP）之间的键合常数该成果以“Small modifications of endo-functionalized cavities lead to large changes in molecular interaction in water”为题，最新在线发表于Science China Chemistry上（doi: 10.1007/s11426-024-2120-0）。论文第一作者为南方科技大学博士研究生王宋蒙，原南方科技大学蒋伟团队副研究员、现南华大学教授杨留攀为通讯作者。扫描二维码或点击左下角“阅读原文”可查阅全文。
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