浙江大学陆展/洪鑫课题组：钴催化末端炔烃马氏锡氢化反应

学术科学 2024-11-11 13:16 北京

陆展课题组报道了一种钴催化的高α-选择性末端炔烃锡氢化反应，通过钴氢物种合成α-乙烯基锡。该反应使用简单易得的炔烃及Bu₃SnH为原料，在温和条件下以中等到较高的产率及优异的区域选择性合成了α-乙烯基锡，官能团耐受性好。催化体系的效率极高，TON达10000，TOF可达144000 h^-1。合成的产物能够进行多种衍生化反应，生成1,1-二取代烯烃、共轭烯烃、α-乙烯基碘、α-乙烯基叠氮化物和烯丙醇，展示了它们在有机合成中的广泛应用。通过对照实验、同位素实验和DFT计算，揭示了主要机制，证明了可能的Co-H顺式加成过程。

乙烯基锡作为一类重要的合成子，在医药及合成领域有着广泛的应用。炔烃的锡氢化反应相较于金属锡化更具原子经济性。此前合成烯基锡的策略多集中在自由基引发剂、路易斯酸等试剂的使用。与这些方法相比，过渡金属催化的炔烃与锡氢化合物的反应是一种更高效的方法。由于位阻效应，端炔的β-锡氢化更容易进行（图1A）。而炔烃的高选性α-锡氢化反应则更具挑战性：1) R₃SnH的均裂会引发副反应，导致反应混乱并降低区域选择性。因此，需要使用合适的催化剂来抑制副反应并提高区域选择性；2)大多数α-锡氢化反应更依赖于底物而非催化剂，因此开发适合的催化体系尤为重要。

基于长期以来在丰产过渡金属催化炔烃反应方面的工作基础，最近，浙江大学陆展课题组利用金属氢策略高效实现了端炔的马氏锡氢化反应。使用简单的Bu₃SnH合成α-乙烯基锡。反应具有优异的产率和区域选择性（大多数情况下α:β选择性≥99:1）（图1B）。

图1.末端炔烃高区域选择性锡氢化的合成策略

作者根据文献进行了反应敏感性评估，考察了八个可能影响该反应活性和区域选择性的因素，其中包括高浓度、低浓度、高含水量、低氧含量、高氧含量、低温、高温以及放大反应（图2）。作者将这些反应结果与最优条件下的结果偏差进行对比，分别计算后转化为雷达图。从图中可以看出，反应浓度及温度对反应影响较小，同时放大实验也可以顺利进行。但高湿度和高氧含量条件会使反应产率明显降低。反应的活性和区域选择性在一定程度上呈现出相同的趋势。

图2.反应敏感性评估

作者选用苯乙炔1a作为模型底物，三丁基锡氢作为锡源对反应配体进行筛选。确定最优条件为：使用2.0 mol%的Co(OAc)₂及2.4 mol%的L7原位络合，手套箱内反应1 h（表1）。

表1.钴催化末端炔烃高α-选择性锡氢化反应条件筛选

在最佳反应条件下，作者首先探究了含有给电子和吸电子基团的芳基炔烃（图3）。含有腈基、卤素、醛、酮、酯和游离胺等官能团的底物在反应中表现出良好的耐受性。苯环对位含有乙烯基的底物也可以顺利得到目标化合物。含有稠环和杂环如萘、吡啶、嘧啶、噻吩和苯并噻吩的炔烃也顺利进行了反应。产物3x可通过Stille偶联反应用于聚合物反应。简单的末端烷基炔烃，如丙炔（1y）、己炔（1z）、庚炔（1aa）、辛炔（1ab）和环己基乙炔（1ac），在反应中顺利实现了高区域选择性α-烷基乙烯基锡的合成。含有生物活性基团的炔烃，如依帕列净中间体、雷沙吉兰、萘普生、厄洛替尼和胆固醇，也顺利进行了锡氢化反应，生成单一的α-乙烯基锡。

图3.末端炔烃马氏锡氢化的底物范围

为了展示其合成实用性，作者进行了克级反应（图4）。使用0.5 mol%的Co(OAc)₂和0.6 mol%的L7，反应1 min。顺利得到α-乙烯基锡，产率为87%，区域选择性为96/4 rr，TON达到了174，TOF达到了10440 h⁻¹（图4A）。作者还对反应催化效率进行了考察。在添加0.5 mol%催化剂的情况下，反应在30秒内完成，产率为98%，区域选择性为98/2 rr，TOF为23520 h⁻¹。当使用0.5 mol%催化剂并在反应5秒时终止反应，TOF值达到了144000 h⁻¹（图4E）。与之前文献对比，该催化体系是目前马氏锡氢化反应中最最高效的。

图4.克级反应与催化效率考察

为了展示α-乙烯基锡在有机合成中的应用价值，作者进行了衍生化反应（图5）。多样的转化反应表明其实用性，为精确构建α-取代化合物提供了新的方法。

图5. α-乙烯基锡的衍生化反应

为了阐明锡氢化反应的可能机制，作者进行了对照实验（图6）。在标准反应条件下，对氘代1a和非氘代1m进行了H-D交换实验。结果显示，在回收的1m中未检测到氘的取代，排除了由炔钴物种引起的H-D交换过程的可能性（图6B）。随后，进行了氘标记实验。氘代1a（>99% D）与Bu₃SnH反应，通过顺式加成的方式生成了氘代α-乙烯基锡14。同时，在产物中观察到5%的15和2%的3a，表明催化体系中可能存在钴氢物种，并可能通过Ojima-Nile型或Crabtree型异构化反应生成反式加成产物15和3a。

为了证明Co-H物种确实存在，作者还进行了探究性实验。在锡氢化反应过程中，由于反应速率较快，观察到微量的苯乙烯。随后，作者在30秒内终止了反应。在标准条件下观察到了13%的烷基烯烃，这表明Co-H物种可能存在于催化体系中（图6D）。

图6.对照实验和氘标记实验

作者成功培养出了L7•Co(OAc)的单晶，并通过X射线衍射观察到它作为五配位钴(II)的配合物。随后，L7•Co(OAc)被用于催化炔烃的锡氢化反应，以97%的产率顺利获得3a，区域选择性大于99/1（图7）。

图7. L7•Co(OAc)的X射线衍射

为了研究该反应的机制及区域选择性的来源，作者与洪鑫课题组合作进行了DFT计算（图8A）。扭曲/相互作用分析表明，区域选择性的调控主要来自Co-H配合物的扭曲（图8B）。

图8.计算分析

根据对照实验与之前的研究，作者提出了一种可能的反应机制（图9）。L7与钴盐及等量Bu₃SnH作用原位生成钴氧物种，随后通过σ复分解转化为钴氢物种A。物种A与炔烃配位，然后发生炔烃插入，生成乙烯基钴物种B。随后，B与Bu₃SnH之间发生σ复分解，生成α-乙烯基锡。

图9.可能的反应机理

详见：Yufeng Sun, Bingcheng Wang, Cheng Wang, Jiajing Li, Jieping Chen, Xin Hong, Zhan Lu. Cobalt-catalyzed highly α-selective hydrostannylation of terminal alkynes. Sci. China Chem., 2024, DOI: 10.1007/s11426-024-2362-4.

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